Общие клинические принципы при генетических нарушениях - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Отягощенный семейный анамнез. Обычно из всех членов семьи генетическим заболеванием или пороком развития страдает только один ребенок. Это отражает тот факт, что частота повторного рождения больного ребенка очень низка при обычных нарушениях хромосом и состояниях, связанных с мультифакториальным типом наследования. Например, риск повторного рождения ребенка с синдромом Дауна, связанным с трисомией 21, составляет 1 %- состояние, связанное с мультифакториальным наследованием, отличается 2—10 % риском воспроизведения (см. табл. 6-2). Вероятность повторного рождения ребенка с нарушениями, связанными с менделевским типом наследования, значительно выше (например, 25 % для аутосомно-рецессивных нарушений), но в больших семьях больше вероятность того, что аутосомно-рецессивным заболеванием будет страдать только один ребенок из трех или четырех, а не два. При аутосомно-доминантном типе наследования заболевания ребенок может быть поражен с большей вероятностью вследствие спонтанной генной мутации, чем в результате наследования мутантного гена от одного из родителей. В общем, отягощенный семейный анамнез может ввести врача в заблуждение.
Факторы окружающей среды. Поскольку семейный анамнез обычно не дает оснований подтвердить предполагаемое наследственное заболевание, родители начинают винить себя и искать факторы окружающей среды, которые могли бы быть его причиной. Врач должен предвидеть появление у родителей чувства вины и детально обсудить с ними все обстоятельства, в том числе медикаментозное лечение, с которыми может быть связано врожденное заболевание.
Генетическая гетерогенность. Один и тот же клинический признак может зависеть от нескольких причин. Повышение уровня фенилаланина в сыворотке может быть обусловлено классической фенилкетонурией (отсутствие или дефицит фенилаланингидроксилазы), отсутствием или дефицитом потери динредуктазы или недостаточным синтезом биоптерина. Арахнодактилия может быть типичным признаком астенического   телосложения у высокого человека или определенных генетических заболеваний, в том числе синдрома Марфана и контрактурной арахнодактилии.

Плейотропизм. Некоторые генетические нарушения могут проявляться по-разному, при этом каждый признак определяется плейотропным действием единичного мутантного гена. Например, при классической галактоземии катаракта, гепатомегалия, синдром мальабсорбции, сепсис у новорожденного и умственная отсталость связаны с дефицитом трансферазы, что первично зависит от действия аутосомно-рецессивного мутантного гена. При нейрофиброматозе пятна на коже цвета кофе, узлы в подкожной клетчатке, плотные опухоли, сколиоз и умственная отсталость обусловлены действием одного мутантного гена.
Вариабельная экспрессия. В монографиях, в которых описаны генетические нарушения, обычно представлены ярко выраженные клинические признаки и редко незначительно выраженные. Клиницист должен учитывать, что два—три пятна цвета кофе на коже могут быть случайным врожденным признаком или ранним признаком нейрофиброматоза, при котором в более позднем возрасте могут появиться дополнительные признаки. Диагностическая дилемма может быть разрешена только при тщательном и длительном наблюдении. При наследственных аномалиях, не сопровождающихся прогрессированием клинических признаков, например при синдроме Трайчера—Коллинза (мандибулофациальный дизостоз), у больного ребенка могут быть микротия, выраженное снижение слуха, колобома нижних век, выраженная гипоплазия верхней челюсти, в то время как у больного родителя могут выявляться только умеренно выраженное снижение слуха, косой разрез глазных щелей и уменьшенное число ресниц на нижнем веке.
Не все семейные заболевания относятся к наследственным. Такие факторы окружающей среды, как инфекции и тератогены, могут симулировать наследственные заболевания- иногда могут быть больны два ребенка или более.
Установление типа наследования требует получения обширных данных. Нередко при его установлении появляется соблазн использовать данные, полученные при обследовании небольшого числа семей. Например, при предполагаемом генетическом нарушении у сына и дочери здоровых родителей часто приходят к заключению, что каждый ребенок гомозиготен по аутосомно-рецессивному мутантному гену. Однако необходимо заметить, что семейные хромосомные нарушения и мультифакториальное наследование также могут быть причиной аналогичных нарушений. Подобным же образом встречаемость в семьях, в которых нарушения определяются мультифакториальным типом наследования, может имитировать менделевский тип наследования, например у родителя и ребенка
с расщеплением губы и неба имитируется аутосомно-доминантный тип наследования заболевания. Частота воспроизведения у родителей и у сиблингов составляет только 4 % среди лиц европеоидного происхождения- почти все дети с рассеченной губой и небом — единственные пораженные члены семьи. Для исключения менделевского типа наследования и установления мультифакториального типа как основы нарушения необходимо получить данные о сотнях семей.