Болезни накопления гликогена - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного
Заболевания этой группы обусловлены метаболическими на рушениями, приводящими к патологической концентрации или структуре гликогена. Болезни накопления гликогена (БНГ), или гликогенозы, могут классифицироваться по идентифицированному ферментному дефекту или иногда по отличительной клинч ческой картине (табл. 7-6). Идентификация нового типа возможна лишь в том случае, если клинические и биохимические проявления настолько отличительны, что их можно точно распознать у последующих больных. На рис. 7-17 представлены соответствующие пути метаболизма, в табл. 7-7 — концентрация гликогена и активность ферментов в печени и скелетных мышцах у здоровых индивидуумов и у больных каждым типом гликогеноза.
`Таблица 7-7. Тканевый биохимический анализ при болезнях накопления гликогена
Е 1 Глюкоза введена в месте 1,6-ответвления, ее активность выражена в срм/(мг-г)
Дефицит гликогексинсинтетазы (БНГ 0). К типичным симптомам относятся судороги в утренние часы, обусловленные гипогликемией, с сопутствующей гиперкетонемией. Концентрация лактата в сыворотке находится в пределах нормы на фоне голодания больного, но увеличивается после введения глюкозы или после голодания, продолжавшегося более 12 ч- в этот период наступает гипогликемия, а глюкагон оказывается неэффективным. После введения ее уровень в крови остается повышенным в течение более длительного времени, чем обычно. Диагностировать заболевание следует как можно быстрее, так как приступы гипогликемии и умственная отсталость могут быть предотвращены, если больной часто принимает пищу, обогащенную белком. Клиническая картина сходна с таковой при кетотической гипогликемии, и больные с кетотической гипогликемией могут быть выявлены при определении активности печеночной гликогенсинтетазы. Стойкая гипергликемия и повышение уровня в сыворотке лактата после введения глюкозы должны способствовать выявлению и идентификации больных с вероятным дефицитом гликогенсинтетазы.
Дефицит активности гликогенсинтетазы отмечают в печени, однако она не изменяется в мышцах, лейкоцитах и эритроцитах. Концентрация гликогена в печени невелика (менее 2%), а в мышцах находится в пределах нормы. Разная степень вовлечения в процесс разных тканей свидетельствует о том, что существуют разнообразные изоферменты гликогенсинтетазы. Система ее активации не нарушена.
Сообщалось о больном с дефицитом гликогенсинтетазы, фосфорилазы и глюкозо-6-фосфатазы в печени. Эти дополнительные нарушения могут быть посмертным артефактом, либо следует предположить, что синтетаза и фосфорилаза могут обладать определенными общими пептидными структурами, так как была выявлена 25% активность фосфорилазы в биоптате печени в сравнении с нормой.
Дефицит глюкозо-6-фосфатазы (БНГ 1а). При БНГ 1а выявляют дефект глюкозо-6-фосфатазы и увеличение концентрации гликогена в печени, почках и кишечнике. Клинические проявления суммированы в табл. 7-6. Иногда при БНГ 1а определяется умеренная гипотензия, однако заболевание не связано с первичным поражением мускулатуры, так как в мышцах в норме не содержится глюкозо-6-фосфатаза. Выраженная гипо гликемия может хорошо переноситься больным. При уровне глюкозы в крови, достигающем такой низкой цифры, как 100 мг/л, поведение больного может не отличаться от нормы Выражены гиперлипидемия и гиперурикацидемия. У взрослых последнее обстоятельство приводит к развитию подагры, при которой требуется соответствующее лечение. Вторично нарушается функция тромбоцитов, что может приводить к кровотечениям при проведении биопсии. У детей раннего возраста, страдающих БНГ 1а, впечатляющая гепатомегалия, но у взрослых
вовлечение в процесс печени мвжет быть не замечено. При БНГ 1а почки умеренно, но типично для заболевания, увеличены, что определяется при рентгенологическом исследовании- это помогает дифференцировать БНГ 1а от БНГ III, при которой размеры почек не изменены.
Введение галактозы или фруктозы не сопровождается повышением уровня глюкозы в крови- не следует проводить тесты на толерантность к этим сахарам, поскольку это может привести к выраженному ацидозу. Фруктоза, но не галактоза, обусловливает повышение уровня инсулина в сыворотке. Внутривенное введение глюкагона не сопровождается нормализацией уровня глюкозы в крови независимо от того, как давно больной принимал пищу. Таким образом, тест толерантности к глюкагону может помочь дифференцировать БНГ 1а от БНГ III- в последнем случае концентрация глюкозы в крови увеличивается при введении глюкагона через 2 ч после еды. Подкожное введение адреналина не имеет преимуществ перед тестом на толерантность к глюкагону и может сопровождаться неприятными побочными эффектами.
Острый лактатацидоз может представлять собой повторяющуюся и угрожающую жизни проблему. Высказываются соображения в пользу целесообразности наложения портокавального шунта для профилактики этого осложнения, однако мы не наблюдали ни одного больного, у которого эта операция сопровождалась бы клиническим эффектом, в то время как осложнения операции заключались в закрытии анастомоза, развитии цирроза или энцефалопатии. Больных, с трудом поддающихся лечению, успешно можно вести путем осуществления длительного ночного кормления с использованием носоглоточного зонта или наложения гастростомы. Сообщалось также о терапевтическом успехе от повторного введения в дневное время растра некипяченого кукурузного крахмала. При осуществлении подобного пищевого режима дети удовлетворительно растут, у их уменьшаются размеры печени, гипогликемия и лактатациоз купируются. Однако после прекращения кормления с помощью желудочного зонда может утрачиваться толерантность гипогликемии, которая была до начала лечения. Связанная с заболеванием посттерапевтическая гипогликемия может приводить к судорогам. Частые приемы пищи оказывают эффект, сходный с эффектом кормления через желудочный зонд, и может оказаться достаточными для контролирования состояния больного. По мере роста больного метаболические проблемы становятся менее острыми и более легко управляемыми. У больных гликогенозами ни фенобарбитал, ни фенитоин (дифенин) не корригируют биохимических и клинических изменений.
При БНГ 1а в гепатоцитах определяют многочисленные капельки липидов, колеблющиеся в размере (менее митохондрий о превышающих в несколько раз размер ядра), а сами ядра часто содержат гликоген. Ядерный гликогенез может также
выявляться при БНГ III, сахарном диабете и болезни Вильсона. У больных с БНГ 1а развивается гепатома. Этим больным может быть показано ультразвуковое или компьютерно-томографическое исследование органов брюшной полости каждые 6—8 мес. Пренатальная диагностика с использованием клеток амниотической жидкости неосуществима, так как глюкозо-6-фосфатаза в норме отсутствует в культуре кожных фибробластов- в норме не выявляется фермент и в лейкоцитах.
БНГ 16 (псевдо-БНГ I). Клинически БНГ 16 неотличима от БНГ 1а, за исключением того, что у детей с БНГ 16 чаще определяется нейтропения. Повышается уровень гликогена в печени, но активность глюкозо-6-фосфатазы в гомогенате замороженной ткани печени остается в пределах нормы. Однако активность фермента снижена в изотоническом гомогенате, приготовленном из свежей ткани печени, что предполагает дефект транспорта глюкозо-6-фосфата через микросомальные мембраны гепатоцитов у больных с БНГ 16. Последующие доказательства того, что этот тип БНГ I связан с дефектом микросомальных мембран, заключаются в том, что активность глюкозо-6- фосфатазы была в пределах нормы при этом типе гликогеноза после обработки свежих печеночных гомогенатов дезоксихола» том- известно, что последний разрушает микросомальные мембраны.
БНГ 1в. Транспорт глюкозо-6-фосфата в микросомы (нарушенный при БНГ 16) в норме сочетается с транспортом неорганических фосфатов в противоположном направлении. Егс нарушение недавно было выявлено у девочки в возрасте 11 лет с инсулинзависимым диабетом (БНГ 1в). Концентрация печеночного гликогена составляла 9,4%, но так как у больной были частые приступы гипогликемии, увеличенная концентрация гликогена могла быть обусловлена лечением глюкозой. Клиническая симптоматика у ребенка напоминала таковую при синдроме Мориака у детей, страдающих сахарным диабетом.
Дефицит лизосомальной кислой а-глюкозидазы (БНГ II) Заболевание, клинические проявления которого суммированы в табл. 7-6, встречается по меньшей мере в двух вариантах, один из которых выявляют у детей грудного возраста (БНГ II а), г другой у детей более старшего возраста и взрослых (БНГ II б) Не встречаются сразу два варианта заболевания у членов одной семьи. Результаты исследования фибробластов свидетельствуют о том, что при БНГ II а структура лизосомальной кислой а-глюкозидазы нарушена, в то время как при типе БНГ II 6 уменьшено количество фермента. Морфологическими маркерами БНГ II служат аномальные лизосомы. Ген, ответственный за синтез кислой а-глюкозидазы, локализуется на 17-й хромосоме.
БНГ IIа. Это классическая форма генерализованного гликогеноза всегда заканчивается смертью больного, обычно в течение 2 лет после рождения. Ребенок в момент рождения выглядит здоровым, мышечный тонус и размеры печени находятся в пределах нормы. Размеры сердца и изменения на ЭКГ пограничны. Однако через несколько недель или месяцев у ребенка наступает атония. Он слабо сосет, дыхание у него поверхностно, а сердце очень увеличено в размерах. В типичных случаях печень увеличивается умеренно. Больные реагируют на окружающее, и их интеллект не нарушается. Рот открыт, язык высунут, вероятнее всего вследствие кислородного голода, а не макроглоссии- характерным становится выражение лица. Аспирационная пневмония приводит к хроническим легочным инфильтратам, а сдавление бронхов увеличенным сердцем приводит к развитию ателектазов. Смерть наступает от слабости дыхательной мускулатуры. Пожалуй, нет другого заболевания, при котором у внешне здорового в момент рождения ребенка кардиомегалия и мышечная слабость достигали бы такой степени. Концентрация глюкозы в крови остается в пределах нормы, как и тесты на толерантность с глюкагоном и другими углеводами
.
БНГ II — единственная лизосомная болезнь из гликогенозов- другие ее варианты связаны с дефектами ферментов, локализованных в цитоплазме. Дефицитная кислая а-глюкозидаза. представляет собой гликогенрасщепляющий фермент, связанный с лизосомальной фракцией тканевых гомогенизатов. На рис. 7-18 представлен процесс, при котором слияниь первичной лизосомы с аутофагирующей вакуолью в норме приводит к образованию вторичной лизосомы. Если первичная лизосома дефицитна по лизосомальному ферменту (как, например, в случае глюкозидазы), то вторичная лизосома может оказаться перегруженной тем материалом (например, гликогеном), который должен разрушаться под действием дефектного фермента. Крове ферментных дефектов, могут быть и другие нарушения механизмов, такие как мембранные дефекты. При ИНГ на дефицит лизосомальной кислой а-глюкозидазы приводит к образованию внутриклеточных пузырьков (так называешь аномальные лизосомы), переполненных гликогеном (рис. 19) в клетках печени, мышц, сердца и большинства других тканей организма. Нарушение активности кислой а-глюкозида связано также с формированием переполненных гликогеном лизосом в клетках плаценты и кожи детей с 1-клеточной болезнью (муколипидоз II типа).
Увеличенное количество гликогена у больных детей обнаруживают во многих тканях. Дефицитом лизосомального фермента, ответственного за распад гликогена, можно объяснить мембраносвязанное накопление гликогена в лизосомах, но не его убыточным накоплением в цитоплазме клеток миокарда и поперечнополосатой мускулатуры. В этих случаях гликоген в цитоплазме накапливается, несмотря на обычную активность в ней гликолитических ферментов, дефект которых не выявляют при БНГ II.
Рис. 7-18. Лизосомальный механизм.
При лечения БНГ IIа (нижнеправый квадрант) экзогенный фермент поступает в клетку в пиноцитозном пузырьке (ПП) и инициирует распад лизосомального гликогена (ЛГ) после слияния ПП с аномальной лизосомой. Цитоплазматический гликоген (ЦГ) не разрушается, так как он защищен от воздействия экзогенного фермента мембраной ПП. который, по-видимому, образуется из плазматической мембраны (ПМ). При отсутствии лечения (верхнеправый квадрант) в гепатоцитах бельного с БНГ IIа накапливается гликоген, окруженный мембраной (ГМ), так как в первичных лизосомах отмечается дефицит лизосомальной а-глюкозидазы.
Аутофагические вакуоли (АВ), сливаются с первичными лизосомами, содержащим кислые гидролазы (Лi), в результате чего образуются вторичные лизосомы (Л2).
ЖК — желчные капилляры- АГ — аппарат Гольджи- ПМ — плазматическая мембрана- РТ — резидуальные тельца.
Само но себе избыточное накопление гликогена в тканях может не служить причиной смерти- например, у клинически здоровой девочки в момент рождения было выявлено 7-кратное повышение уровня гликогена в мышцах, а через 2 года и в других тканях, исследованных после ее смерти. Глюкагон и адреналин могут мобилизовать гликоген в цитоплазме печеночных клеток, чтобы увеличить концентрацию глюкозы в крови, однако они не могут вызвать этот эффект, если запасы гликогена в цитоплазме печеночных клеток истощены. Лизосомальный гликоген может быть мобилизован из гепатоцитов после введения очищенных ферментов, разрушающих гликоген, полученных из
грибов, что приводит к исчезновению аномальных лизосом. Однако нормализация ультраструктуры печени не приводила к улучшению состояния больного. Трансплантация костного мозга от мальчика с БНГ IIа привела к приживлению линий клеток крови, но через 5 мес после операции больной умер от БНГ IIа.
Рис. 7-19. Аутопсийный препарат печени при БНГ IIа. Повсюду видны «аномальные лизосомы» с лизосомальным гликогеном (плотно заполненные темные частицы), однако отсутствует цитоплазматический гликоген Его отсутствие указывает на то, что препарат был получен либо после голодания и/или лечения адреналином, либо во время аутопсии.
М — митохондрия (2 мкм).
Пренатальный диагноз БНГ IIа может быть установлен на основании результатов электронно-микроскопического исследования клеток, полученных путем амниоцентеза.
БНГ 2б. Слабость в скелетных мышцах у больных появляется позднее, чем при БНГ 2а. продолжительность жизни у некоторых из них сопоставима по срокам с продолжительностью жизни здоровых лиц, хотя больной должен вести малоподвижный образ жизни. Другие больные могут умереть от дыхательной недостаточности на 3—4-м 10-летии жизни. Кардиомегалия у них и изменения на ЭКГ отсутствуют. Диагноз основывается на данных электронно-микроскопического исследования кожных биоптатов, в которых выявляют аномальные (изосомы, наполненные частичками гликогена.
В некоторых случаях заболевание невозможно объяснить рушением активности лизосомальной кислой а-гликозидазы. пример, у больного, умершего от не связанной с заболеванием гипертензии в возрасте 24 лет, был дефицит этого фермента, что укладывалось в симптоматику БНГ 2а. Концентрация гликогена была увеличена во всех тканях, за исключением мышцы сердца, хотя в ней отмечали дефицит а-глюкозидазы. Мышца сердца выглядела неизмененной под световым микроскопом.
