Как и почему развивается атеросклероз - атеросклероз и пути его профилактики
Видео: Механизмы атеросклероза, пути профилактики с продукцией РОЗ
Изучение причин развития атеросклероза началось после классических исследований Н. Н. Аничкова и С. С. Халатова, выполненных в 1912 г. Молодые в то время ученые (Н. Н. Аничкову и С. С, Халатову было, тогда по 27 лет) показали, что добавление к обычному корму кроликов жироподобного вещества — холестерина приводит через 3—4 месяца к образованию в стенке аорты этих животных атеросклеротических поражений, напоминающих таковые у человека. Позднее К. Г. Волкова и Т. А. Синицына (ученицы и сотрудницы Н. Н. Аничкова) обнаружили при введении кроликам холестерина появление атеросклеротических поражений не только в аорте, но и в коронарных артериях сердца.
С тех пор холестериновая модель экспериментального атеросклероза, предложенная Н. Н. Аничковым в С. С. Халатовым, стала широко применяться во многих лабораториях мира и не потеряла своего научного значения и по сей день.
Оказалось возможным воспроизводить экспериментальный атеросклероз у многих видов животных — морских свинок, голубей, кур, а в последнее время — у свиней и обезьян. Разумеется, чем больше масса животного, тем большая доза холестерина должна вводиться. «Чистый» холестерин можно заменить богатыми им пищевыми продуктами. Например, у кроликов или голубей атеросклероз легко развивается при скармливании им куриных яичных желтков.
Интересно отметить, что экспериментально полученный атеросклероз у свиней и обезьян морфологически оказался совершенно идентичным атеросклерозу, встречающемуся у человека.
В 1960 г. шведский ученый Виганд показал, что атеросклероз у кроликов может быть вызван также и путем введения им больших количеств насыщенного (содержащего насыщенные жирные кислоты) жира.
Так как и холестерин и жиры в плазме крови находятся не в свободном состоянии, а в виде сложных комплексов с белками, называемых липопротеидами (о них будет рассказано в следующем разделе брошюры), возникает логичный вопрос: не повинны ли плазменные липопротеиды в развитии атеросклероза? В 1967 г. в нашей лаборатории был проведен следующий эксперимент. Двум здоровым кроликам ежедневно на протяжении 6 месяцев внутривенно вводились липопротеиды, изолированные из плазмы крови 150 кроликов-доноров, имевших экспериментальный атеросклероз, полученный по методу Н. Н. Аничкова. Обоим кроликам-реципиентам было сделано по 156 введений и каждый кролик получил в общей сложности по 65 г липопротеидов (более точно, атеротенных липопротеидов). По окончании этого необычного эксперимента у обоих животных был обнаружен резко выраженный атеросклероз аорты, коронарных артерий сердца, артерий мозга.
Поэтому, прежде чем рассказать, как и почему развивается атеросклероз, необходимо хотя бы кратко остановиться на липидах и липопротеидах плазмы крови.
Липиды и липопротеиды плазмы крови
Жиры и жироподобные вещества, называемые липидами, входят в состав почти всех органов и тканей организма. Находятся они и в крови. Среди содержащихся в плазме крови липидов наибольший интерес для нас представляют холестерин, триглицериды (или нейтральные жиры) и содержащие фосфор и азот соединения, получившие название фосфолипидов.
Несмотря на то что со времени открытия холестерина прошло около 250 лет, об этом веществе и в настоящее время говорят и пишут очень много. Что же представляет собой холестерин? В. химическом отношении он является жировым спиртом, то есть соединением, сочетающим в себе свойства жироподобных веществ и спиртов. Выделенный в кристаллической форме холестерин выглядит как жемчужные пластинки, воскообразные на ощупь, не растворимые в воде.
Природные воскообразные свойства холестерина позволяют ему выполнять функцию клеточного скелета в организме человека и животного. Каждая клетка нашего тела содержит холестерин и нуждается в нем, для того, чтобы поддержать свою форму. Входя в состав мембран клеток, холестерин вместе с другим важным классом липидов (фосфолипидами) и белками обеспечивает избирательную проницаемость клетки для веществ, входящих и выходящих из нее.
Холестерин является источником образования в нашем организме половых и стероидных гормонов, a так же желчных кислот. Он необходим для роста организмами деления клеток. Если новорожденных крысят кормить молоком, лишенным холестерина, то у них будет наблюдаться отставание в росте и особенно в развитии нервной системы.
Человек рождается с низким содержанием холестерина в крови (в 3 раза меньшим чем у взрослых). Поэтому в первые месяцы после рождения ребенок нуждается в пищевом холестерине, главным источником которого является : молоко. Однако зависимость организма от пищевого холестерина кратковременна. Через несколько месяцев после рождения ребенка клетки его органов и тканей становятся способными синтезировать свой собственный холестерин- Эта способность сохраняется в течение всей жизни. Существует своеобразная регуляция синтеза холестерина, по принципу так называемой отрицательной обратной связи: если холестерина в организме достаточно, клетки не синтезируют его или синтезируют медленно и, наоборот, клетки начинают усиленно синтезировать холестерин как только его количество в организме снижается. В теле взрослого человека содержится около 140 г холестерина, из которых более половины (примерно 80 г) подвергается обновлению. Время полного обновления этого, количества холестерина составляет 80 дней, то есть скорость обновления составляет, примерно 1 г в день.
За сутки организм человека окисляет около 450 мг холестерина в желчные кислоты, примерно, такое же количество стеринов экскретирует с фекалиями, около 100 мг выделяет, с кожным салом. Небольшие количества холестерина используются, для образования половых и стероидных гормонов. Чтобы пополнить эти. потери, организм синтезирует в сутки около: 700 мг холестерина и примерно 300 мг получает с пищей. В принципе синтез холестерина осуществляется в клетках почти всех органов и тканей, однако в значительных количествах — в печени и стенке тонкого кишечника. Именно отсюда основная масса синтезированного холестерина, идет «на экспорт», то есть транспортируется в другие органы и ткани.
Итак, в организме взрослого человека синтезируется за сутки в среднем 700 мг холестерина. Такое, количество холестерина мы вводим в организм, если употребляем в пищу всего лишь три куриных яйца. А если мы съедаем более трех яиц и, кроме того другую пищу, содержащую холестерин? В таком случае получаем с пищей больше холестерина, чем в нем: нуждаемся. Если, потребление больших количеств, пищевого холестерина продолжается длительное время, то это приводит к накоплению его, что можно обнаружить, определив содержание холестерина в крови.
В организме человека и животных содержится как свободный (неэстерифицированный), так я эстерифицированный (в виде эфира с жирной кислотой) холестерин. Первый входит в состав мембран клеток и клеточных органоидов, второй находится в цитоплазме клеток я рассматривается как «запасное депо». В целом в организме человека и животных преобладает свободный (неэстернфицированный) холестерин, однако в плазме крови примерно две трети всего холестерина приходится на эфиры и одна треть — на свободный холестерин.
Триглицериды, или нейтральные жиры, находящиеся в крови, ближе всего подходят к обычному понятию «жир», например, к жиру сливочного или растительного масла. В химическом отношении триглицериды представляют собой сложные эфиры, образованные спиртом, глицерином и тремя частицами высших жирных кислот. Именно это и предопределило название «триглицериды». Как и холестерин, триглицериды не растворимы в воде.
Триглицериды крови имеют двоякое происхождение. Часть их синтезируется в кишечной стенке из продуктов распада пищевых жиров, другая часть синтезируется в печени, а затем уже поступает в кровь.
Прием жирной пищи всегда сопровождается хотя бы кратковременным (в течение нескольких часов) повышением уровня триглицеридов в крови.
Триглицериды в организме легко подвергаются окислению. Важно отметить, что из всех веществ, содержащихся в пище, они — самый калорийный материал. При окислении 1 г триглицеридов освобождается 9,3 ккал, тогда как при окислении такого же количества глюкозы—всего лишь 4,1 ккал. Вместе с тем триглицериды могут откладываться «про запас» (например, в жировой ткани) в качестве энергетического резервного материала. У тучных людей такие запасы жира совершенно излишни.
Физиологическая роль триглицеридов не исчерпывается только тем, что они являются важным субстратом для окислительных процессов, обеспечивающих организм энергией. В составе подкожной жировой клетчатки триглицериды выполняют термозащитную роль, а также предохраняют внутренние органы и ткани от возможных механических повреждений.
Фосфолипиды по своему строению близки к триглицеридам, но отличаются от них тем, что в их молекуле одна из трех частиц жирной кислоты заменена фосфорной кислотой, связанной с азотистым основанием. Фосфолипиды содержатся не только в крови, они входят в состав мембран всех клеток и их органоидов. В более широком смысле слова можно сказать, что основу любой биомембраны составляет фосфолипидный бислой— два слоя фосфолипидов, расположенных так, что полярные концы молекул обращены к водной среде, омывающей наружную н внутреннюю поверхность мембраны, а неполярные жирнокислотные «хвосты» скрыты в ее толще. Фосфолипиды вместе с холестерином не только выполняют роль «несущих конструкций» клеточной мембраны, но являются ответственными за ее физическое состояние, точнее, за ее вязкость. Заметим, что от вязкости мембраны зависит активность мембранных энзимов и скорость трансмембранного переноса веществ, другими словами, функциональная активность клетки в целом.
В отличие от холестерина и триглицеридов фосфолипиды обладают способностью растворяться в воде.
Все перечисленные выше жиры и жироподобные вещества находятся в плазме крови не в свободном виде, а в соединении с белками в виде так называемых липидно белковых комплексов, или липопротеидов.
Липопротеиды представляют собой частицы, имеющие сферическую форму. Снаружи они покрыты оболочкой, состоящей из белков (аполипопротеинов), фосфолипидов и неэстерифицированного холестерина. Внутреннюю сферу или ядро частицы образуют триглицериды и эфиры холестерина. Наружная оболочка липопротеидной частицы отличается высоким сродством к воде (гидрофильностью), тогда как внутреннее ядро, наоборот, отсутствием такого сродства (гидрофобностью). В целом же липопротеидная частица в отличие от входящих в ее состав липидов (неэстерифицированного холестерина, эфиров холестерина и триглицеридов) растворима в водной среде и может рассматриваться как транспортная форма липидов в кровяном русле. Существует несколько классов липопротеидов, отличающихся между собой по размерам, по количественному соотношению в них различных липидов и белка и по другим признакам.
Липопротеиды, богатые холестерином. Главным представителем этой группы липопротеидов являются так называемые липопротеиды. низкой плотности (ЛПНП). Этот класс липопротеидов называется так потому, что частицы его имеют в целом низкую плотность (в пределах 1,006—1,063 г/мл), хотя и не столь малую, как ЛПОНЦ. ЛПНП называют также бета-липопротеидами. Это самые богатые холестерином частицы (содержание его в этих частицах может доходить до 45%) и самые атерогенные из всех липопротеидов. Данные частицы проникают в артериальную стенку и могут в ней накапливаться. Из всех видов млекопитающих человек имеет наиболее высокий уровень ЛПНП в крови. Уровень ЛПНП (а параллельно и холестерина) может резко повышаться при нарушениях липопротеидного обмена, особенно наследственной природы. Кроме того, он повышается при приеме пищи, богатой холестерином.
Липопротеиды, богатые фосфолипидами. В указанную группу входят липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Она колеблется в пределах 1,063—1,21 г/мл. Отсюда и происходит название этого класса липопротеидов. Другое название — альфа-липопротеиды. ЛПВП содержат высокий процент белка (до 55%) и фосфолипидов (около 25%), меньше холестерину (около 16%) и очень немного триглицеридов (около 4%). Из всех классов липопротеидов ЛПВП имеют самый маленький диаметр частиц. ЛПВП синтезируются в печени и стенке тонкого кишечника.
Характерной особенностью ЛПВП является то, что они, в отличие от ЛПОНП и ЛПНП, не только не обладают атерогенностью, но и задерживают развитие атеросклероза. Другими словами, ЛПВП обладают антиатерогейными свойствами. Об этом мы подробнее расскажем ниже.
Видео: Жить здорово! Трудные вопросы про холестерин. (29.01.2016)
Теперь несколько слов о некоторых общих свойствах липопротеидов плазмы крови.
Каждая группа липопротеидов (богатая триглицеридами, холестерином или фосфолипидами) состоит из одного или двух классов липопротеидов. Каждый класс липопротеидов в свою очередь состоит из нескольких подклассов, различающихся по химическому составу, плотности, размерам частиц и другим физикохимическим параметрам (ввиду ограниченности объема брошюры мы лишены возможности рассказать о подклассах липопротеидов). Таким образом, липопротеиды плазмы крови отличаются большим разнообразием, или, как говорят, гетерогенностью.
По мере увеличения плотности липопротеидов (от хиломикронов к ЛПВП) наблюдаются следующие закономерные изменения:
а) уменьшаются молекулярная масса и соответственно размер липопротеидных частиц-
б) увеличивается содержание белка и фосфолипидов и снижается содержание триглицеридов-
в) возрастает сродство к воде (гидрофильность)-
г) увеличивается отношение эстерифицированный холестерин/свободный холестерин-
д) удлиняется время катаболизма (распада) липопротеидов.
Каждый класс или подкласс липопротеидов имеет множественный набор белков, называемых аполипопротеннами. Их обозначают латинскими буквами (А, В, С, D, Е и т. д.). В свою очередь некоторые аполипопротеины, например аполипопротеины А, С и Б, состоят из нескольких полипептидов, обозначаемых дополнительно римскими цифрами (А-I, A-II, С-I, С-2, C-III и т. д.).
Для каждого класса и подкласса липопротеидов характерен свой состав главных и минорных аполипопротеинов.
Отдельные аполипопротеины обладают коэнзимными (ускоряющими активность энзимов) функциями.
В процессе циркуляции липопротеидов в крови на поверхности или в глубине их частиц протекают следующие энзиматические реакции:
а) гидролиз триглицеридов хиломикронов (при действии энзима липопротеидлипазы) и гидролиз триглицеридов ЛПОНП (при последовательном действии сначала липопротеидлипазы, а затем циркулирующей в крови печеночной триглицеридлипазы). Коэнзим липопротеидлипазы — аполипопротеин С-2.
В результате действия липопротеидлипазы и печеночной триглицеридлипазы на ЛПОНП последние через ряд промежуточных ступеней, включающих образование так называемых липопротеидов промежуточной плотности, превращаются в ЛПНП. Этот процесс носит название трансформации ЛПОНП в ЛПНП-
б) эстерификация свободного холестерина ЛПВП при действии энзима лецитин-холестерин-ацилтрансфе-разы (ЛХАТ). Вследствие этой реакции ненасыщенная жирная кислота фосфолипида лецитина переносится на холестерин с образованием по месту гидроксила холестерина сложной эфирной связи. Образовавшийся на поверхности липопротеидной частицы эфир холестерина либо перемещается внутрь частицы, либо транспортируется в другие классы липопротеидов. Коэнзимом ЛХАТ-реакции является аполипопротеин A-I.
В результате действия упомянутых энзимов на липопротеиды отмечается наиболее быстрое обновление в их составе триглицеридов и эфиров холестерина.
Липидные компоненты, а также аполипопротеины способны переходить из одного класса липопротеидов в другой. Перенос липидных компонентов осуществляется с помощью специальных белковых переносчиков, роль которых, возможно, выполняют некоторые аполипопротеины.
Мы видим, что плазменные липопротеиды представляют собой сложные высокомолекулярные частицы, осуществляющие не только транспорт, но и превращения липидов в самой частице. Не удивительно, что изучением липопротеидов, этих во многом еще загадочных соединений, занимаются сейчас многие лаборатории мира.
