Роль генетических и средовых факторов в изменчивости содержания липидов сыворотки крови у детей с разными уровнями артериального давления

В. Б. Розанов, В. А. Кошечкин, А. А. Александров, Н. А. Белоконь, А. М. Олферьев, Е. Ю. Соловьева, В. И. Трубников, Е. Р. Маслова

(семейное исследование)
Всесоюзный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава СССР, ВКНЦ
АМН СССР, Москва

Среди факторов риска (ФР) развития ишемической болезни сердца и мозгового инсульта существенное место отводится дислипопротеидемиям, артериальной гипертонии и их сочетанию, которые нередко начинают формироваться уже в детском и подростковом возрасте. Тот факт, что эти ФР имеют тенденцию накапливаться в семьях  [7, 11, 13], побуждает к изучению влияния семейных факторов на уровень АД и содержание липидов в сыворотке крови.
Целью настоящего исследования явилось изучение вклада генетических и средовых факторов в вариабельность содержания липидов в сыворотке крови у детей с пониженным, повышенным и нормальным АД.
По результатам выборочного исследования, проведенного в 1982 г. в одном из районов Москвы, из 2252 школьников 10—11 лет были сформированы 3 группы детей-пробандов, у которых можно было обследовать обоих родителей и сибса (брат, сестра) старше 6 лет. Обследовано 105 детей-пробандов, у которых уровень АД относился к нижним 5 % кривой распределения АД в данной популяции (1-я группа)- 86 детей-пробандов, у которых значения АД находились в верхних 5 % кривой распределения (2-я группа), и случайная выборка в количестве 82 детей-пробандов с нормальным АД (3-я группа). Детальное обследование было начато через 1 год после формирования выборки и продолжалось около 2 лет. Всего обследовано 273 из 414 приглашенных семей (1037 человек). Отклик по всей выборке составил 65,9 %, по группам — соответственно 68,2, 63,7 и 65,6 %. Средний возраст дочерей и сыновей-пробандов составил 12.7 года, отцов — 43,1 года, матерей — 40.8 года, братьев — 14,8 года, сестер — 14,3 года.

АД измеряли ртутным сфигмоманометром 3-кратно на правой руке в положении обследуемого сидя после 5-минутного отдыха.
Кровь для биохимических исследований забирали натощак (через 12 ч и более после последнего приема пищи) из локтевой вены левой руки с помощью вакуум-контейнеров фирмы «Becton-Dickinson» (США). Содержание в сыворотке крови общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) определяли на автоанализаторе АА-11 фирмы «Technicon» (США). Количество ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) определяли на том же приборе в надосадочной жидкости после осаждения марганец-гепариновой смесью липопротеидов низких плотностей. Стандартизация и контроль качества липидных исследований проводились отделом стандартизации биохимических методов исследования Всесоюзного научно-исследовательского центра профилактической медицины Минздрава СССР.
Для статистического сравнения средних величин применяли ковариантный анализ с подгонкой по возрасту и массе тела (МТ).
Степень сходства между родителями и детьми по уровням ХС, ХС ЛПВП и ТГ оценивали с помощью взвешенных межклассовых коэффициентов корреляции [9]. Взвешивание (поправка на различие в численности детей в разных семьях) проводили с целью уменьшения влияния больших семей на общую корреляцию. Для оценки сходства между разнополыми сибсами вычисляли межклассовые коэффициенты корреляции, а между сибсами одного пола — внутриклассовые. Затем корреляции между сибсами (межклассовые и внутриклассовые) были усреднены с помощью Z-преобразования Фишера после предварительной проверки на значимость различий с использованием критерия х2 в модификации Пирсона — Уилкса [1, 4].
Все внутрисемейные корреляции для содержания ХС, ХС ЛПВП и ТГ вычисляли после стандартизации этих показателей по возрасту. В качестве возрастного стандарта для пробандов-сыновей избрали средний возраст всех пробандов-сыновей, для пробандов-дочерей — средний возраст всех пробандов-дочерей и т. д.
Компонентное разложение общей фенотипической дисперсии рассматриваемых признаков проводили с помощью матриц коэффициентов компонент на основе семейных корреляций [5, 6].

Исследование уровня липидов в сыворотке крови у пробандов с разными исходными значениями АД и у их родственников I степени родства показало, что содержание ХС у дочерей и сыновей — пробандов с исходно пониженным АД (1-я группа) достоверно выше, чем у пробандов с нормальным АД (3-я группа), и составляет соответственно 177,5 и 177,2 мг/дл против 163,3 и 164,8 мг/дл (р<0,05), достоверно не отличаясь от этого показателя у пробандов с повышенным АД. У дочерей-пробандов с исходно пониженным и повышенным АД отмечается более высокий уровень ХС ЛПВП по сравнению с таковым у дочерей-пробандов, имеющих нормальное АД, и составляет соответственно 54,5 и 58,1 мг/дл против 49,0 мг/дл (р<С0,05). Достоверно более высокие уровни ХС и ХС ЛПВП отмечаются также у сестер в 1-й группе по сравнению с 3-й группой (соответственно 184,6 и 57,3 мг/дл против 162,8 и 50,7 мг/дл- р<с0,05). Средние значения содержания ХС у матерей и отцов в семьях пробандов с пониженным АД, а также у пробандов с повышенным АД и у их родственников I степени родства достоверно не превышают таковые у соответствующих родственников в группе пробандов с нормальным АД. Не выявлено межгрупповых различий в уровнях ТГ ни у пробандов, ни у их родственников I степени родства.
Мы провели стандартизацию исследованных показателей по возрасту, а затем по возрасту и МТ одновременно, чтобы исключить влияние этих переменных на межгрупповые различия в уровнях липидов в сыворотке крови у пробандов и их родственников I степени родства. После стандартизации по возрасту уменьшились до статистически незначимых различия в уровнях ХС между пробандами 1-й и 3-й групп. Уровень ХС у матерей в группе пробандов с пониженным АД после стандартизации по возрасту увеличился до статистически значимых различий по сравнению с этим показателем у матерей из группы пробандов с нормальным АД (соответственно 213,6 и 201,8 мг/дл- р<0,05).
Стандартизация по возрасту и МТ одновременно не внесла существенных изменений в выявленные межгрупповые различия в уровнях липидов у пробандов и их родственников.
Сравнительный анализ уровней липидов у пробандов с разными исходными значениями АД и у их родственников I степени родства показал наличие накопления более высокого содержания ХС в семьях пробандов с пониженным АД.
Стандартизованные по возрасту внутрисемейные корреляции по уровням ХС, ХС ЛПВП и ТГ представлены в табл. 1. Большинство корреляций по содержанию ХС значимо отличаются от 0. В группе пробандов с пониженным АД внутрисемейные корреляции довольно гомогенные. Наличие достоверной связи по содержанию ХС у родителей свидетельствует о влиянии общесемейных средовых факторов наряду с генетическими на внутрисемейное сходство в уровнях ХС. В группах с пониженным и нормальным АД у детей-пробандов большинство внутрисемейных корреляций также были значимыми. Во 2-й группе имела место асимметрия корреляций между родителями и детьми в сторону более высоких значений корреляций между матерью и детьми. Отсутствие связи по уровню ХС между родителями во 2-й и 3-й группах позволяет предположить, что генетические факторы являются основными источниками внутрисемейного сходства по содержанию ХС в этих группах.

Таблица 1
Усредненные внутрисемейные корреляции по уровням ХС, ХС ЛПВП и ТГ сыворотки крови между родственниками 1 степени родства в группах с разными исходными значениями АД у детей-пробандов

Примечание. Одна звездочка — р<0,05, две — р<:0,01, три — р<0,001.

Таблица 2
*Соотносительный вклад генетических и средовых компонент в фенотипическую дисперсию общего
ХС, ХС ЛПВП и ТГ сыворотки крови (в %)

*Примечание. Вклад оценен на основании результатов компонентного разложения общей фенотипической дисперсии.

Из табл. 1 видно, что почти все корреляции между родственниками I степени родства по уровню ХС ЛПВП в 1-й группе, за исключением пары мать — дочь, являются статистически значимыми. Однако отсутствие корреляционной связи по уровню ХС ЛПВП между родителями в этой группе свидетельствует о том, что генетические факторы в основном определяют внутрисемейное сходство в содержании ХС ЛПВП в семьях пробандов с пониженным АД. В семьях пробандов с повышенным АД (2-я группа) половина корреляций между родителями и детьми по уровню ХС ЛПВП являются отрицательными и статистически незначимыми. Достоверная положительная связь по этому показателю в данной группе отмечена только между матерями и сыновьями. В семьях пробандов с нормальным АД все корреляции по уровню ХС ЛПВП положительные, но слабые. Статистически значимая связь отмечается также только между матерями и сыновьями. Наличие слабых положительных корреляций между родителями в этих группах предполагает причастность общесемейных средовых факторов к внутрисемейному сходству в содержании ХС ЛПВП.
Корреляции по уровню ТГ положительные во всех семейных группах. Более высокие корреляции между родителями и детьми, чем между матерью и отцом во 2-й группе, позволяют предположить, что генетические факторы в большей степени, чем общесемейные средовые факторы, определяют внутрисемейное сходство в уровнях ТГ в группе пробандов с повышенным СД. Напротив, в семьях пробандов с пониженным и нормальным АД корреляции по уровню ТГ между родителями и детьми сходны с таковыми между отцом и матерью, что свидетельствует о преимущественном влиянии на внутрисемейное сходство в уровнях ТГ в этих группах общесемейных средовых факторов.
Для оценки влияния генетических и средовых факторов на межиндивидуальные различия в уровнях липидов в группах детей-пробандов с разными исходными значениями АД было предпринято компонентное разложение общей фенотипической дисперсии ХС, ХС ЛПВП и ТГ. Результаты этого анализа представлены в табл. 2, из которой видно, что фенотипическое разнообразие содержания ХС во всех группах почти в равной степени детерминировано генетическими и средовыми факторами, генетическая детерминанта представлена аддитивной компонентой. Это указывает на то, что в детерминацию уровней ХС вовлечено большое количество генов, эффект которых суммируется, т. е. имеет место полигенный тип наследования. На изменчивость уровня ХС в группе пробандов с пониженным АД (1-я группа) оказывают заметное влияние систематические средовые факторы — общесемейные (17,4 %) и факторы, действующие в одном поколении (12%). Влияние матери сказывается на уровне ХС в группе пробандов с пониженным АД. Доля необъясненной изменчивости (вклад случайных   средовых   факторов)   уровня ХС наиболее значительна в группе пробандов с нормальным АД.
Вариабельность уровней ХС ЛПВП в группе пробандов с пониженным АД (1-я группа) определяется главным образом генетическими факторами (74,8%), а в группе пробандов с повышенным АД (2-я группа) — материнским эффектом (83,4 %), включающим в себя генетические и средовые влияния, и общесемейными средовыми факторами (12,8 %). Доля генетических и систематических средовых факторов в изменчивости уровня ХС ЛПВП в группе пробандов с нормальным АД (3-я группа) составляет соответственно 16,1 и 13,8 %. Случайные средовые влияния определяют наибольшую часть фенотипической изменчивости уровня ХС ЛПВП  в этой  группе   (70,1 %).
Вариабельность уровней ТГ в 1-й группе на 16,3 % определяется общесемейными средовыми факторами и на 4,4 % — материнским эффектом, во 2-й группе на 27,6 % — генетическими факторами, на 11,5 % — общесемейными средовыми факторами, в 3-й группе на 26,3 % — общесемейными средовыми факторами. Доля необъясненной дисперсии содержания ТГ остается довольно значительной и составляет 79,3, 60,9 и 73,7 % соответственно обследованными группам.
Таким образом, в результате первичного скринирующего обследования 2252 школьников 10—11 лет и на основании 3-кратного измерения АД были сформированы 3 группы пробандов, имеющих родителей и сибса (1-я группа — с величиной АД ниже 5 % порога распределения, 2-я группа — с АД выше 95 % порога распределения и 3-я группа — случайная выборка из числа школьников с нормальным АД). В семьях детей-пробандов с пониженным АД выявлена агрегация более высоких уровней ХС. Напротив, в других исследованиях показана ассоциация АГ с гиперхолестеринемией [3] и коагрегация этих ФР в семьях пробандов с повышенным АД [10]. Природа агрегации более высоких уровней ХС в семьях пробандов с пониженным АД неясна. Возможно, что объяснение этого феномена лежит в сходстве систематических средовых факторов,  оказывающих  однонаправленное влияние только на уровень липидов в сыворотке крови в этих семьях.
Результаты компонентного разложения фенотипической дисперсии исследованных показателей свидетельствуют о том, что в целом уровни ХС, ХС ЛПВП и ТГ в сыворотке крови являются генетически детерминированными характеристиками с полигенным типом наследования, обеспечивающим полиморфизм индивидуальных реакций на средовые воздействия.
Оценки вклада генетических и средовых факторов в изменчивость содержания липидов в сыворотке крови, полученные в нашем исследовании случайной выборки семей с нормальным АД у детей-пробандов, наиболее сходны с таковыми Honolulu Heart Study [12]. Близнецовые и семейные исследования с детьми более старшего возраста [2, 8] представляют более высокие оценки генетической компоненты в изменчивости содержания липидов по сравнению с настоящим исследованием.
Значительный вклад генетических факторов в вариабельность уровней ХС и ХС ЛПВП у детей с пониженным и повышенным АД (с учетом материнского эффекта) и, следовательно, меньшая подверженность их систематическим средовым влияниям могут свидетельствовать о прогностической надежности этих показателей у детей с артериальной гипо- и гипертонией.
Выявленный в настоящем исследовании заметный вклад систематических (в основном общесемейных) средовых факторов в изменчивость уровней липидов в сыворотке крови обосновывает необходимость применения семейных подходов в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Из результатов компонентного генетического анализа в порядке рабочей гипотезы можно отметить, что превентивные усилия нужно сконцентрировать на изменении уровня ХС у детей с пониженным АД и на изменении уровней ХС ЛПВП и ТГ у детей с повышенным АД, в меньшей степени — на изменении содержания ХС у детей с повышенным АД и содержания ХС ЛПВП у детей с пониженным АД.
Наше и другие исследования [8, 12] показывают, что даже после принятия во внимание вклада генетических и систематических средовых факторов довольно значительная доля изменчивости уровней липидов остается необъясненной (случайные средовые влияния). Дальнейшие исследования необходимо нацелить на конкретизацию систематических средовых факторов, действующих однонаправленно на уровень липидов в сыворотке крови в семьях детей и подростков с повышенным, пониженным и нормальным АД с целью уменьшения доли случайной средовой компоненты в их вариабельности.

ЛИТЕРАТУРА
1. Риндилис В. М., Финогенова С. А., Животов-ский Л. А. II Проблемы генетической психофизиологии.—  М.,   1978.—  С.   196—221.
2. Кошечкин В. А. // Итоги науки и техники. Сер. Генетика человека.— М., 1980.— Т. 5.— С. 85—122.
3. Ликов А. Ф., Ахметели М. А., Жуковский Г. С, Тубол И. Б. II Бюл. Всесоюз. кардиол. науч. центра.— 1983.— № 1.— С. 48—51.
4. Ростовцев В. Н. Генетика и диагноз.— Минск, 1986.
5. Трубников В. И., Гиндилис В. М. // Генетика.— 1981.— № 6.— С. 1107—1115.
6. Трубников В. И., Агеев С. В., Ринди-лис В. М. II  Там же.— № 11.— С. 2034— 2043.
7. Clark W. R., Schrott Н. G., Burns Т. L. et al. // Amer. J. Epidem.— 1986.— Vol. 123.— P. 67—80.
8. Friedlander У., Kark J. D., Stein Y. // Hum. Hered.— 1986.— Vol. 36.— P. 146— 153.
9. Friedlander Y., Bucher K. D., Namboodi-ri К. K. et al. // Amer. J. Epidem.— 1987.— Vol. 126.— P. 268—279.
10. International Collaborative Study on Juvenile Hypertension / Eds. E. Torok, M. Csukas.— Budapest, 1987.
11. Namboodiri К. K., Green P. P., Kaplan E. B. et al. // Amer. J. Epidem.— 1984.— Vol. 119.— P. 975—996.
12. Rao D. C, Morton N. E., Gulbrandsen C. L. et al. // Ann. hum. Genet.— 1979.— Vol. 42.— P. 467—477.
13. Williams P. Т., Karlin S., Farquhar J. W. // Amer. J. Epidem.— 1987.— Vol. 126.— P. 1126—1140.

THE ROLE OF GENETIC AND ENVIRONMENTAL FACTORS IN BLOOD LIPID CONTENT VARIABILITY IN CHILDREN WITH DIFFERENT LEVELS OF ARTERIAL PRESSURE (A FAMILIAL STUDY). V. B. Rozanov, V. A. Koshechkin, A. A. Alexandrov, N. A. Belo-kon, A. M. Olferyev, E. Yu. Solouyova, V. /. Trubnikov, E. R. Maslova
Summary. Blood lipid and lipoprotein concentrations were measured in proband children with different levels of arterial pressure and in their relatives in the populational familial study. Based on intrafamilial correlations the component analysis of the phenotypic dispersion of total cholesterol, high density lipoprotein cholesterol and triglyceride concentrations was performed. Qualitative and quantitative differences were shown to exist in genetic and environmental determinants of lipids and lipoproteins in the families of probands with low, high and normal levels of arterial pressure.