Развитие поствакцинальных реакций уонро - уровень общей неспецифической реактивности организма
- Обусловленность развития поствакцинальных реакций УОНРО
Современная технология производства иммунологических препаратов не позволяет полностью избежать их бактериального загрязнения, что является основной причиной проявления реактогенности. Кроме того, поствакцинальные реакции обусловлены адаптационными механизмами, связанными с иммунологической перестройкой организма. Реактогенность конкретного препарата, как правило, характеризуется определенным постоянством проявления, стереотипным течением, а также относительно быстрым и полностью обратимым развитием реакций организма [Бунин К.В., Гапочко К.Г., 1970].
Частота, интенсивность и клиника прививочных реакций определяются, с одной стороны, особенностями биологического препарата, дозой и методом его аппликации, а с другой — реактивностью прививаемого объекта [Вакцины..., 1986- Медуницин Н.В., Буковская С.Н., 1992].
Контроль реактогенности иммунобиологических препаратов предусматривает оценку общих и местных прививочных реакций [Меерсон Ф.З., 1984]. Основным клиническим симптомом общих реакций, который регламентирован официальными документами, является величина температурной реакции. Причем высокая температурная реактивность, запускаемая в данном случае, как правило, бактериальными липополисахаридами, обусловлена дополнительным наложением эндогенных пирогенов, что оказывает комплексное воздействие как на терморегуляционные центры гипоталамуса, так и на периферические звенья системы терморегуляции, в частности на адренергические нейроны [Гурин В.Н., Репринцева В.М., 1992- Spray D.C., 1986].
В качестве стандартной биомодели при оценке пирогенности препаратов используют кроликов. Исследуемые вещества рекомендуется вводить внутривенно, температуру тела измерять ректально [Martin B.J., 1995].
Учитывая ранее выявленную взаимосвязь нейрогуморальных особенностей организма с УОНРО [Тихонов Н.Г. и др., 1992], можно предположить возможную зависимость развития температурной реакции от УОНРО. Для подтверждения предполагаемых взаимосвязей выполнили соответствующие исследования. Опыты проводили на 28 кроликах, распределенных в три группы с учетом УОНРО. При этом I и III группы (высокий и низкий УОНРО соответственно) включили в себя по 10 особей, а II группа (средний УОНРО) состояла из 8 животных. Затем каждую группу методом случайной выборки разделили на две подгруппы (I группа — 4 + 6- II — 4 + 4- III — 4 + 6). В качестве контрольного пирогенного материала использовали пирогенал и серийный относительно пирогенный (поступающий на переконтроль) изотонический раствор NaCl. Всем животным первых подгрупп каждой группы одновременно внутривенно вводили пирогенал в дозе 1 МПД на 1 кг живой массы. Всем кроликам вторых подгрупп каждой группы внутривенно вводили изотонический раствор NaCl в объеме 10 мл на 1 кг живой массы, что соответствует стандартной биопробной нагрузке. В течение последующих 6 часов, с интервалом в 30 минут, производили измерение температуры тела у всех экспериментальных животных.
В результате экспериментов установили определенную зависимость развития температурной реакции от УОНРО при воздействии стандартных пирогенных веществ. Контрольная термометрия, выполненная через 1, 2 и 3 часа после введения препаратов, выявила, что пирогенал вызывал повышение температуры тела у животных I группы в среднем на 0,23 °С, II группы — на 0,52 °С и III группы — на 1,10 °С. Инъекции изотонического раствора NaCl вызывали увеличение температуры у кроликов 1 группы на 0,05 °С, II — на 0,20 °C и III — на 0,53 °С.
Анализируя полученные результаты, можно констатировать, что наиболее приближенная к расчетной величине по пирогеналу температурная реакция наблюдалась у животных со средним УОНРО (0,52 °С — экспериментальная величина, 0,60 °С — расчетная величина). Необходимо обратить внимание на значительный по величине разброс изучаемого показателя между экспериментальными группами. Статистический анализ данных, выполненный методом Монцевичюте-Эрингене, выявил достоверное преимущество повышения температуры тела у животных III группы относительно кроликов I группы (р < 0,05), при минимальных внутригрупповых различиях. При этом у кроликов с различными значениями УОНРО прослеживались четко выраженные групповые особенности развития температурной реакции в динамике. Так, в I группе пик подъема температуры приходился на первый час наблюдения, а во II и III группах — на второй час. Кроме этого, у особей I группы после незначительного повышения температуры в первый час отмечалось ее снижение относительно фоновой величины на 0,5 °С во второй час после инъекций (рис. 15).
Рис. 15. Влияние УОНРО на формирование температурной реакции у кроликов при введении 1МПД пирогенала
Таким образом, было установлено, что высокой чувствительностью к пирогенному воздействию обладают особи с низким УОНРО. Высокую подвижность температурной реакции у животных с высоким УОНРО можно объяснить их повышенной адаптационной лабильностью.
Вторым показателем реактогенности препаратов является оценка местной реакции. Под местной реакцией, как указывает сам термин, подразумевают реакцию, развивающуюся непосредственно в месте введения препарата. Интенсивность местной реакции оценивают следующим образом: гиперемия без инфильтрата или инфильтрат диаметром до 2,5 см — слабая реакция, инфильтрат диаметром 2,6—5,0 см — средняя, инфильтрат диаметром свыше 5 см — сильная реакция [Вакцины..., 1986].
Для создания активного иммунитета часто применяют депонированные адъюванты. Однако использование различных веществ для этих целей, как правило, сопряжено с развитием сильных кожных реакций. В данном случае даже образование стерильных абсцессов является нормой. Отмечаются индивидуальные особенности развития местных реакций при иммунизации в зависимости от реактивности организма [Маянский Д.Н., 1992]. Для снижения реактогенности препаратов предлагается применение фармакологических средств, уменьшение дозы и увеличение кратности иммунизации [Суковатых Т.Н., 1979].
С целью изучения особенностей проявления местных реакций в зависимости от УОНРО выполнили следующие экспериментальные исследования.
В опытах использовали 36 кроликов, поровну распределенных в 3 группы с учетом УОНРО. Дополнительно каждую группу методом случайной выборки разделили на 3 подгруппы, по 4 особи. В качестве контрольного реактогенного препарата выбрали ПАФ, позволяющий, в зависимости от дозы его введения, моделировать весь спектр местных кожных реакций — от незначительного воспаления до образования язв. Животным первых подгрупп каждой группы одновременно внутрикожно вводили 0,5 мл адъюванта, равномерно распределив его в 10 точек тела (по 0,05 мл)
- в область шеи, спины и живота. Кроликам вторых и третьих подгрупп вводили соответственно по 1,0 мл и 1,5 мл ПАФ, соблюдая идентичность всех манипуляций. В течение последующей недели ежедневно оценивали состояние кожи в местах инъекций.
В результате экспериментов установили, что к 5-м суткам наблюдения у подопытных животных сформировались четкие кожные реакции, зависимые от УОНРО и количества ПАФ (табл.
19).
Таблица 19
Зависимость развития кожных реакций от УОНРО на введение ПАФ в различных дозах
УОНРО | Объем ПАФ (мл) | ||
0,05 | 0,1 | 0,15 | |
Высокий | ++ | +++ | ++++ |
Средний | + | ++ | +++ |
Низкий | — | + | ++ |
Примечание. В таблице использованы следующие условные обозачения:
— отсутствие реакции-
+ гиперемия-
++ кожное уплотнение +++ стерильный абсцесс-
++++ свищевой абсцесс.
При этом у каждого отдельно взятого кролика проявления местных реакций во всех точках аппликаций были однотипными.
Таким образом, определена повышенная чувствительность индивидов, характеризующихся высоким УОНРО, к развитию кожных реакций.
Обобщая результаты исследований по изучению особенностей проявления прививочных реакций в зависимости от УОНРО, можно сделать заключение, что учет данного показателя позволит значительно упорядочить оценку реактогенности иммунологических препаратов.
