Гепатиты у детей

Проблема вирусного гепатита (ВГ) является одной из центральных в современной медицине, что обусловлено его широкой распространенностью. По числу регистрируемых случаев в цивилизованных странах ВГ занимает третье место после острых респираторных вирусных и кишечных инфекций. Индекс заболеваемости ВГ в мире колеблется от 40 до 2000 на 100 тыс. населения [Смородинцев А. А., 1962]. Работами последних десятилетий установлена значительная гетерогенность ВГ. Наряду с его вариантами, обусловленными вирусами гепатита А и В, выделены вирусы гепатита С, Д, Е. Дальнейшими исследованиями этиологическая структура ВГ, по-видимому, будет расширяться. Наиболее изученными среди ВГ являются заболевания, вызванные вирусами гепатита А и В. W. Siede (1958) называет ВГА детской инфекцией, так как из общего числа заболевших этой формой ВГ дети составляют 70—83%. По данным Г. Панчева и А. Радивенской (1986), во время эпидемий ВГА заражаются 20% детей школьного возраста. В Среднеевропейских странах 20% населения, а в Южной Европе и тропических странах почти все население в возрасте до 20 лет переболевает ВГА [Laufs R., Salefski Ch., 1980]. В США ежегодно регистрируется около 200 тыс. случаев ВГА [Perrillo R. P., Regenstein F., 1989]. В структуре ВГ у детей в Москве ВГА составляет 83,1% [Учайкин В. Ф. и соавт., 1991]. В Санкт-Петербурге (данные за 1993 г.) частота ВГ у детей составила 3,8 на 1000, преобладающей при этом была форма ВГА. Наиболее часто ВГА болеют дети в возрасте от 3 до 9 лет [Нисевич Н. И., Учайкин В. Ф., 1981], по другим данным — от 5 до 8 лет с частотой 1000 случаев на 100 тыс. детского населения данной возрастной группы [Панчев Г., Радивенска А., 1986].
«Здоровое» носительство антигена гепатита В в различных регионах земного шара колеблется от 1 до 20%, чаще в районах с жарким климатом. На земном шаре более 280 млн носителей вируса гепатита В [Perrillo R. P., Regenstein F. G., 1989]. В США ВГВ диагностируется с частотой 250 тыс. случаев ежегодно. В структуре ВГ у детей города Москвы ВГВ составляет 11,1% [Учайкин В. Ф. и др., 1991]. В отличие от ВГА острый гепатит, вызываемый вирусом гепатита В, может быть у детей любого возраста, но чаще первого года жизни [Нисевич Н. И., Учайкин В. Ф., 1984]. По данным R. P. Perrillo, F. Regenstein (1989), 90—95% всех случаев посттрансфузионного ВГ в мире составляет гепатит, обусловленный вирусом ни А ни В.
В Западной Европе и США больные хроническим гепатитом составляют 3—8,6% от общего числа больных. В России частота хронического гепатита у детей не превышает 1—2,2 случая на 1000 [Ворожцова Н. Я., 1978- Баранов А. А., Гринина О. В., 1981]. В Санкт-Петербурге в структуре заболеваний органов пищеварения у детей хронический гепатит составляет 3%. Исход ВГ в цирроз наблюдается у детей в 0,6—2% случаев [Малаховский Ю. Е., 1981].
Лекарственные гепатиты составляют около 10% среди больных с патологией печени [Perrillo R. P., Regenstein F. G., 1989]. В то же время значение медикаментов в развитии хронического гепатита рядом авторов подвергается сомнению и даже отрицается ввиду неясности механизмов их патогенного действия [Григорьев П. Я., Яковенко Э. П., 1990]. Справедливо, однако, и мнение о том, что практически любое лекарство, при длительном его применении, может неблагоприятно влиять на структуру и функцию печени. Следует иметь в виду при этом и индивидуальную чувствительность, индивидуальные особенности метаболизирующих систем организма, которые могут негативно проявить себя даже при грамотно построенной лекарственной терапии.
Ниже представлены классификации вирусного гепатита, характеризующие его по этиологическому признаку, течению, характеру осложнений и исходов.
На схемах 1, 2 представлены варианты патогенеза ВГ от фазы внедрения возбудителя в лимфоузлы брыжейки до синдрома цитолиза с развитием гепатодистрофии. В основу представленного патогенеза заложены вирусно-иммунологическая концепция, а также представления о роли нарушений перекисного окисления мембранных липидов в генезе цитопатий. Представления об этиопатогенезе данного заболевания дополняет рис. 1, дающий представление о динамике клинических и лабораторных признаков острого ВГВ.
Номенклатура и классификация клинических проявлений вирусного гепатита и его исходов (Москва, 1965)
А.  По этиологическому и эпидемиологическому признаку:
а)    инфекционный гепатит (вирусный гепатит А)-
б)    сывороточный гепатит (вирусный гепатит В)-
в)     болезнь Боткина (вирусный гепатит) обобщенное обозначение заболевания при отсутствии достаточных данных для разграничения гепатита А и В.

Г. По тяжести:
а)    легкая-
б)    средней тяжести-
в)    тяжелая (в том числе молниеносная).
Д. Осложнения:
а)    острая и подострая гепатодистрофия (массивный и субмассивный некроз печени)-
б)    воспалительные заболевания желчных путей-
в)    рецидивы и обострения (в том числе клинические и ферментативные)-
г)     прочие.
Е. Отдаленные исходы и последствия:

1. остаточные явления;
2. постгепатитный синдром;
3. функциональная гипербилирубинемия;
4. дискинезия желчных путей;
5. холециститы, холецистохолангиты;
6. хронические гепатиты;
7. циррозы печени.

Гепатиты, обусловленные различными вирусами, отличаются друг от друга по целому ряду параметров: продолжительности периода инкубации, путям заражения, возрастной характеристике, клиническим проявлениям и другое. Эти отличия суммированы в табл. 2 и рис. 2, 3. В частности на рисунках схематически дана выраженность наиболее характерных клинических симптомов преджелтушного и желтушного периодов ВГА и ВГВ у детей. Обращает на себя внимание более значимая в дебюте ВГА (1—2-й дни болезни) манифестация, в динамике же заболевания клинические проявления значительно выраженной при ВГВ, что имеет важное прогностическое значение, так как именно ВГВ примерно в 10% случаев характеризуется хронизацией патологического процесса.
Таблица 1.
Классификация вирусного гепатита у детей (1981)

Этиология	Тип	Тяжесть	Течение
			по продолжительности	по характеру
Гепатит А Гепатит В Другие формы	Типичный	Легкая Среднетяжелая Тяжелая злокачественная (гепатодистрофия)	Острое Затяжное Хроническое: непрерывное рецидивиру-ющее	Гладкое С обострениями и рецидивами С осложнениями со стороны желчных путей С интеркуррентными заболеваниями
	Атипичный: безжелтушная стертая, субклиническая формы

Примечание. Возможны следующие исходы: выздоровление (полное и с остат. явлениями), хронический гепатит (с исходом в цирроз и без исхода в цирроз) и летальный исход.
Таблица 2.
Классификация вирусного гепатита у детей (1984)

Этиология	Тип	Тяжесть	Течение
Гепатит А, В, ни А, ни В, неустановленной этиологии	Типичный	Легкая	Острое
			Затяжное
	Атипичный	Средней тяжести	^ Хроническое
	Стертая	Злокачественная
	Безжелтушная	(гепатодистрофия)
	Субклиническая

В табл. 4, составленной М. С. Масловым (1951), суммированы клинические различия между ВГА (болезнью Боткина) и иктерогеморрагическим лептоспирозом (болезнью Васильева- Вейля).
На рис. представлены клинические формы гепатита В, причинно-следственная связь между острым и хроническим его вариантами. Возвращаясь к проблеме врожденного ВГ новорожденных, следует подчеркнуть, что инфицированность плода вирусом гепатита В при отсутствии клинико-параклинических признаков ВГ неправомочно расценивать как носительство. Доказана возможность длительного латентного течения хронического гепатита вирусной природы. Результаты морфологических исследований свидетельствуют о том, что 70—90% носителей HBsAg являются больными хроническим персистирующим гепатитом, а 60—70% случаев хронического гепатита В и С есть следствие безжелтушной или латентной форм заболевания, развившегося при первожизненном инфицировании [Рахманова А., 1992].

Схема 1. Патогенез вирусного гепатита
Сопоставление клинических, биохимических и морфологических параметров у больных хроническим активным гепатитом с наличием маркеров вируса гепатита В и без таковых не выявило существенных различий. Это косвенно свидетельствует о возможно вирусной природе хронического гепатита и у НВ-маркеротрицательных больных. На сегодняшний день сформировалась точка зрения о хроническом гепатите, как о заболевании преимущественно вирусной этиологии.
Необходимо иметь ввиду, в то же время, возможность развития у некоторых больных хронического гепатита невирусной природы, что хорошо иллюстрируется данными табл. 5.
В разделе «Терминология» настоящей главы даны краткие характеристики понятий «хронический гепатит», «хронический персистирующий гепатит», «хронический активный гепатит», принципиальные различия между двумя последними понятиями.

Схема 2. Основные звенья патогенеза гепатодистрофии, развивающейся при вирусном гепатите

Продолжительность болезни в месяцах с момента диагностики
Рис. 1. Динамика клинических, лабораторных и вирусологических признаков острого гепатита В. Обращает на себя внимание, что маркеры репликации вируса (НВеАд, НВуДНК) выявляются в относительно ранние периоды болезни, указывая на маскимальную инфицированность в это время
Из представленных формулировок хронический активный гепатит представляется прогностически неблагоприятной формой данного заболевания ввиду возможности развития цирроза печени и его осложнений.
Таблица 4.
Наиболее важные отличия разных форм вирусного гепатита

Характеристика	Гепатит А	Гепатит В	Гепатит ни А ни В
Инкубационный	15—20 дней	2—5 мес	Как при гепатите
период			А или В
Течение	Острое начало	Постепенное	Мягкое
Возраст	Детский, юношеский	Все	Все
Сезонность	Осень, зима	Не отмечается	Не отмечается
Пути заражения	Оральный	Парентеральный	Трансфузионный
Субклиническая	95%	50%	50%
инфекция
Хронизация	0%	10%	до 50%

Рис. 2.. Динамика отдельных клинических симптомов преджелтушного периода вирусного гепатита А и вирусного гепатита В у детей
1 — симптомы астении- 2 — снижение аппетита- 3 — лихорадка- 4 — рвота- 5 — боли в животе- 6 — катаральные явления.

Рис. 3. Средняя продолжительность отдельных клинических симптомов при вирусном гепатите А и вирусном гепатите В у детей

1. — вирусный гепатит А- 2 — вирусный гепатит В.

Таблица 5.
Дифференциальная диагностики ВГА и болезни Васильева—Вейля

	Болезнь Боткина	Болезнь Васильева —
	(вирусный гепатит А)	Вейля
Инкубационный период	30—40 дней	7—14 дней
Начало заболевания	Постепенное, с умеренно	Острое с ознобом, головными
	выраженными диспептическими расстройствами	болями, рвотой
Температура	Незначительное повышение	Резкое повышение в течение 5—10 дней
	в первые дни болезни	с вторичными волнами
Мышечные боли	Отсутствуют	Резко выражены
Конъюнктивиты и гиперемия лица	Отсутствуют	Выражены
Герпетическая высыпь	Отсутствует	Часто выражена

	Болезнь Боткина (вирусный гепатит А)	Болезнь Васильева — Вейля
Желтуха	Развивается через 3—5 дней после преджелтушного периода и резко выражена	Развивается только на 3— 5 день после подъема температуры, различной интенсивности
Кожные сыпи и геморрагии	Только при тяжелых формах и наличии токсикоза	Часто выражены
Нервная система	Апатия, вялость, адинамия, плохой сон- при дистрофии печени — возбуждение	Головные боли, рвоты, возбуждение, бессонница, менингеальные симптомы
Сердечно-сосудистая система	Урежение пульса, иногда аритмия, экстрасистолы	Учащение пульса, одышка, цианоз, глухость тонов
Кровь	Незначительная анемия, лейкопения, лимфоцитоз, моноцитоз. Замедленная РОЭ	Значительная анемия. Нейтрофильный лейкоцитоз. Анэозинофилия. Ускоренная РОЭ. Тромбопения
Моча	Желчные пигменты, желчные кислоты, иногда следы белка	Желчные пигменты и кислоты. Уробилин, белок (0,5—1%), эритроциты, цилиндры
Стул	Обесцвечен	Светло-желтой окраски

* Почти все новорожденные, зараженные вирусом гепатита В путем вертикальной передачи становятся носителями.
** Поверхностный антиген вируса гепатита В обнаружен только у очень небольшого числа детей больных хроническим активным гепатитом. Соотношение выздоровление/смерть значительно благоприятнее (8:1) при В-негативном «люпоидном» варианте.
Схема 2. Связь между острым гепатитом В, с одной стороны, и персистирующим гепатитом, хроническим активным гепатитом и молниеносным гепатитом — с другой

Схема 3. Структура вируса и клинические формы гепатита В (НВ) [по Blum Н., Vyas G., 1984]
Различают два варианта хронического активного гепатита: HBsAg- положительный (вирусной природы) и HBsAg- отрицательный (аутоиммунный, люпоидный), ранее рассматривавшийся как одно из проявлений системной красной волчанки. При проведении своевременной и адекватной терапии HBsAg- отрицательная форма протекает более благоприятно. В табл. 7—9, представлены клинико-лабораторные различия указанных форм хронического активного гепатита, которые целесообразно учитывать при проведении дифференциальной диагностики.
Как отмечалось выше, печень, как главный орган, в котором метаболизируются лекарства, чаще, в сравнении с другими, подвержена их отрицательному воздействию. Прямой, зависящий от дозы лекарства, тип повреждения обусловлен непосредственным его действием на структуры печени, непрямой, независящий от дозы,— отражает индивидуальную гиперчувствительность к самому медикаменту или его метаболитам. Характер вызванного при этом повреждения может быть различным — от острого воспаления до цирроза печени. В табл. 10—12 перечислены некоторые лекарственные средства, вызывающие повреждение печени, механизм и характер этих повреждений.
Таблица 6.
Основные этиологические формы хронических гепатитов

Этиологические формы	Клинико-морфологические эволютивные формы
Хронический гепатит вирусной этиологии	Активный (ХАГ вирусной этиологии)- ХАГ с резко выраженной активностью- некротизирующая форма ХАГ- ХАГ с внутрипеченочным холестазом (холангиолитическая форма)- ХАГ с умеренной активностью- ХАГ на стадии ремиссии (с морфологической картиной ХПГ или НРГ)- персистирующий (ХПГ)- неспецифически-реактивный (НРГ) (при бессимптомном вирусоносительстве)
Хронический активный (аутоиммунный) гепатит	Стадия обострения- стадия ремиссии
Хронический алкогольный гепатит	На фоне жировой печени или без нее- с морфологической картиной НРГ, ХПГ, ХАГ- в сочетании с фиброзом печени, внутрипеченочным холестазом или острым алкогольным гепатитом
Хронический холестатический гепатит	Предстадия ПБЦ
Хронический лекарственный гепатит	С морфологической картиной НРГ, жировой печени, ХПГ или ХАГ
Хронический гепатит при болезни Вильсона — Коновалова	С морфологической картиной НРГ, жировой печени, ХПГ или ХАГ

Этиологические формы	Клинико-морфологические эволютивные формы
Хронический гепатит при недостаточности a1-анти- трипсина Хронические гепатиты реактивного характера	ХАГ- ХАГ с внутрипеченочным холестазом Неспецифический реактивный гепатит (НРГ)- хронический гранулематозный гепатит

Таблица 7.
Различия между аутоиммунным ХАГ и ХАГ вирусной этиологии

Признаки	Аутоиммунный ХАГ	ХАГ вирусной этиологии
Пол	Преимущественно женщины	Чаще мужчины
Возраст	Чаще 10—25 лет, иногда в периоде менопаузы	Чаще старше 30 лет
Экзогенный этиологический фактор	Отсутствует	Вирусная инфекция
Клиническое течение	Непрерывно прогрессирующее в цирроз печени с частыми желтушными обострениями	Часто медленное с наклонностью к спонтанным ремиссиям
Активность аминотрансфераз крови	Стойко повышена до 5 раз и более	Часто колеблется от субнормальных цифр до повышенных
Гипергаммаглобулинемия	Резко выражена (более 20 г/л)	Часто умеренная
Маркеры вирусной репликации в сыворотке крови и в ткани печени	Отсутствуют	Часто имеются
Системные проявления	Часто	Редко
Органонеспецифические аутоантитела в сыворотке крови	»	»
Гепатоспецифические аутоантитела к компонентам мембран	»	»
Соотношение супрессорной и хелперной активности Т-клеток	Снижено (преобладание хелперной активности)	Повышено (преобладание супрессорной активности)
Характер воспалительной инфильтрации печени	Преимущественно плазмоклеточная	Преимущественно лимфоидная
Частота генотипов HLA- В88 и HLA-A1	Повышена	Нормальная
Эффективность лечения глюкокортикостероидами	Выражена	Менее постоянна

Таблица 8.
Признаки хронического активного гепатита

	HBgAg-негативный	HBsAg-позитивный
Возраст	5—16 лет	17 лет и старше
Пол	Преобладают девочки (4:1)	Преобладают мальчики (2:1)
Признаки аутоиммунного поражения	Обычны	Очень редки
Кортикостероидная терапия	Прекрасные результаты (ремиссия > 75%)	В основном неэффективна
Сывороточный гаммаглобулин	В 2—4 раза выше нормы	Выше нормы менее чем в 2 раза
Противоядерные антитела	Присутствуют (60—80%)	—
Антитела к гладкой мускулатуре	Высокий титр	Низкий титр
Поверхностный антиген вируса гепатита В в сыворотке	Отсутствует	Отсутствует
Антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В в сыворотке	Отсутствуют	Часто присутствуют
Прямая проба Кумбса	Положительна (около 70%)	Отрицательна
LE-Клетки	Обнаруживают примерно в 50% случаев	Отсутствуют

Таблица 9.
Сравнение вирусной и аутоиммунной форм хронического активного гепатита

Признак	Форма
	вирусная	аутоиммунная
Пол	Мужчины (85%)	Женщины (80%)
Начало	Обычно скрытое	Скрытое или внезапное
Желтуха	Обычно отсутствует	Чаще присутствует, но легко выражена
Системные проявления	Редко	Часто
Повышение уровня гаммаглобулинов	Нечасто	Часто
Гладкомышечные и антинуклеарные антитела	Транзиторные, в низких титрах	Обычно присутствуют, персистируют, в высоких титрах

Внимание, только СЕГОДНЯ!