Причины ревматоидного артрита

Видео: Ревматоидный артрит. Причины и способы лечения.

Причины ревматоидного артрита на сегодняшний день продолжают изучать. Причинами могут быть генетические нарушения, бактерии, вирусы, определенное значение имеют курение и пол.

Распространенность ревматоидного артрита в европейской и североамериканской популяциях варьирует от 0,5 до 1%. Болезнь широко распространена в мире, но иссле­дования, проведенные в Азии, включая Китай и Японию, выявили, что в этих регионах она встречается реже (0,2-0,3%). Заболевание широко распространено в некоторых коренных американских популяциях (более 5%), что свя­зано с пока еще плохо определенными генетическими причинами ревматоидного артрита.

Восприимчивости к ревматоидному артриту способствует генетический фон, а риск развития болезни у родственников первой линии родства в 1,5 раза выше. Критическое влияние генов наряду с влиянием окружающей среды подтверждает заметно больший уровень конкордантности среди монозиготных близнецов в сравнении с дизиготными близнецами (12-15 против 3,5% соот­ветственно). Суммарная наследуемость у близнецов достигает 50-60%.

Роль HLA и гипотеза общего эпитопа

Наибольшая предрасположенность к развитию ревматоидного артрита передается определенны­ми аллелями главного комплекса гистосовместимосги (МНС или HLA в случае лейкоцитарного антигена человека). В ранних исследованиях связи МНС про­водилось лишь серологическое или клеточное типирование HLA, это выявляло фракцию аллельной изменчивости. Распространенность ревматоидного артрита выше при наличии HLADR4 аллелей (для жителей большинства стран Западной Европы) или HLADR1 аллелей (для жителей Испании, евреев). Современное типирование HLA может выявить различие аллельных вариантов на уровне нуклеотида и выявляет устойчивую аминокислотную последовательность у больных данной группы. Общим эпитопом является глутамин-лейцин-аргинин-аланин-аланин (QKRAA), его присутствие связано с повышенной чув­ствительностью к ревматоидному артрита и его тяжестью.

Для объяснения роли общего эпитопа как причины ревматоидного артрита предложены различные модели. Предрасполагающие аллели могут эффективно связывать артритогенные пеп­тиды, например собственные антигены или микробные патогены- приводить к положительной или отрицательной селекции аутоиммунных Т-клеток в тимусе- способствовать образованию неадекватного количества регулирующих Т-клеток- становиться мишенью Т-клеток из-за молекулярной мимикрии между QKRAA и патогенами.

Недавно была предложена альтернативная гипотеза, согласно которой причина ревматоидного артрита не обязательно ассоциируется с самим общим эпитопом, но возможна ассоциация между общим эпитопом и выработкой определенных аутоантител, особенно АЦЦП (модель подразумевает, что за генетическую связь ответственны именно АЦЦП, а не общий эпитоп). Еще одно возможное объяс­нение состоит в том, что общий эпитоп придает положительный заряд участку, связывающему пептид на МНС класса 2. что предотвращает связывание пептидов, содержащих аргинин. Пептидиларгинин-деиминаза преобразует аргинин в незаряженный цитруллин, что позволяет антигену присоединяться к МНС и быть представленным аутореактивными Т-клеткам. Учитывая эту функциональную роль, интересен тог факт, что в патогенезе участвует одна из четырех изоформ, РАД14, хотя такая ассоциация обнаружена в основном в азиатских популяциях, а не среди жителей западноевропейских стран.

Другие генетические причины

В меньшей степени, чем МНС, риск развития ревматоидного артрита повышают полиморфизмы других генов (цитокинов, хемокинов и их рецепторов), В этих процессах участву­ют многие гены, хотя данные о них значительно варьируют.

Видео: РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ. ПРИЧИНЫ. СИМПТОМЫ. ЛЕЧЕНИЕ!

Недавно был проведен анализ (методом геномного сканирования) генетиче­ской предрасположенности к ревматоидному артриту. Был описан ген восприимчивости — функцио­нальный вариант внутриклеточной тирозин-фосфзтазы N22 (РХРМ22). У гетерозиготных по этому гену пациентов риск развития заболевания выше примерно в два раза, а у гомозиготных — в четыре раза.

Влияние пола

У женщин вероятность развития ревматоидного артрита в два-три раза выше, чем у мужчин. Частично такой эффект объясняют гормональные факторы, например эстроген и прогестерон. Эстроген способен снижать апоптоз В-клеток и поддерживать селекцию аутореактивных клонов. Гормоны обладают комплексным влиянием на баланс подтипов Т-клеток с определенными профилями цитокинов. Например, введение эстрогенов животным в зависимости от выбора времени и дозы увеличивает или подавляет Т-хелпер-опосредованный иммунитет. При коллаген-индуцированном артрите у мышей экзогенное введение эстрогена ока­зывает защитный эффект, прежде всего благодаря подавлению иммунитета. Однако причина большей распространенности заболевания среди женщин и роль гормонов в его патогенезе пока точно не определены.

Ситуация во время беременности служит примером сложного влияния пола на развитие ревматоидного артрита. Около 75% больных беременных испытывают спонтанную ремис­сию, хотя болезнь обычно обостряется в течение нескольких недель после родов. Этому эффекту могут способствовать растворимые медиаторы, секретируемые плацентой, например трансформирующий фактор роста, ИЛ-10 или а-фетопротеин.

Видео: Лечение подагры и ревматоидного артрита прибором Biomedis Android

В изменении иммунитета во время беременности участвуют эмбриональные клетки в материнском кровообращении, которые содержат потенциально аллореактивные отцовские молекулы HLA. Изменить течение болезни может выработ­ка аллоантител к МНС или конкуренция за связывание с МНС эмбриональных пептидов с материнскими аутоантигенами. В одном исследовании у большинства беременных с ремиссией ревматоидного артрита был показан дисбаланс молекул HLA класса 2 матери и плода, тогда как у беременных без изменения активности заболевания несоответствие HLA было менее распространено. В другом исследовании такой связи не было выявлено, таким образом, иммунологическое действие несоответствия HLA мате­ри и плода до сих пор полностью не установлено.

Табакокурение

Риск развития ревматоидного артрита увеличивают факторы окружающей среды, например сигаретный дым. Курение также увеличивает риск развития заболевания у серопозитивных по АЦЦП пациентов с общим эпитопом. Механизм синтеза АЦЦП, индуцированный вдыханием дыма, вероятно, связан с воспалением ф акти­вацией врожденного иммунитета в воздухоносных путях, которые затем запускают цитруллинирование пептидов. Например, у восприимчивого носителя общего эпи­топа с генетически определенной иммунной гиперреактивностью подобные повтор­ные воздействия, сопровождаемые хроническим влиянием цитруллинированных пептидов, приводят к выработке АЦЦП и других антител, таких как РФ. Хотя связь между синтезом аутоантител и началом РА не всегда ясна, эта ситуация уве­личивает воспалительный ответ синовиальной оболочки при активации неспеци­фическими стимулами врожденного иммунитета в суставе.

Бактерии и продукты их метаболизма

Инфекционные агенты долго считались главными кандидатами на роль причины ревматоидного артрита, хотя поиск специфического этиологического аген­та не принес результата. Бактериальную ДНК выделяли из синовиальной ткани с помощью полимеразной цепной реакции, однако идентифицированные штаммы бактерий не уникальны, поскольку были выявлены и при многих других заболеваниях суставов. В отсутствие активного инфекционного процесса в пораженных суставах также обнаруживают другие микробные компоненты, например пептидогликаны. Бактериальные пептидогликаны, как и прокариотическая ДНК, могут стимулировать врожденные иммунные ответы со стороны синовиаль­ной ткани. Даже неспецифические бактериальные продукты могут участвовать в развитии синовита аналогичным образом, активируя цитокиновые сети или усиливая адаптивные аутоиммунные ответы. Такие явления хорошо описаны на моделях животных, где артрит вызывается и/или усиливается с помощью вве­дения очищенных бактериальных продуктов, в частности липополисахаридов (ЛПС) или экстракта, полученного из клеток микобактерий. Важно, что ЛПС имеет общий сигнальный путь с ИЛ-1 и может заменять этот цитокин в антитело­опосредованном артрите, что показано в опытах на мышах.

Вирусы

В качестве возможных причин ревматоидного артрита рассматривались несколько вирусов. Было выдвинуто предположение о связи заболевания и ВЭБ, предполага­лось, что вирус — поликлональный активатор В-лимфоцитов, который увеличивает выработку ревматоидного фактора. У больных с ревматоидным артритом увеличена вирусная нагрузка, а в их синовиальной оболочке экспрессируется вирусная РНК. Вирусный белок р110 — один из многих ксенопротринов, которые содержат последовательность аминокислот, также обнару­женную в общем эпитопе. Такие белки вызывают аутоиммунный ответ с помощью молекулярной мимикрии, что приводит к несоответствующему иммунному ответу, направленному против подобного эндогенного белка. В качестве причины ревматоидного артрита также рассматривают парвовирус В19. Его ДНК чаще обнаруживают в пораженных суставах, чем в контрольных здоровых суставах, хотя приблизительно у 5% больных с недавно диагностированным ревматоидным артритом обнаруживают свидетельства недавней парвовирусной инфекции.

Основной механизм синовита, связанного с вирусом В19, заключается в повы­шении инвазивных свойств фибробластоподобных синовиоцитов, инфицирован­ных вирусом.

На основании современных данных можно утверждать, что бактериальные продукты или вирусные нуклеиновые кислоты, обнаруженные в пораженных суставах, вряд ли являются частью активного инфекционного процесса. Такие продукты есть косвенной причиной ревматоидного артрита у генетически восприимчивых людей.