Синдром шегрена

Первичный синдром Шегрена (СШ) — систем­ное аутоиммунное заболевание с ранним прогрессирующим нарушением функций слезных желез и слюнных желез. Вторичный синдром Шегрена развивается при других аутоиммунных заболеваниях, наиболее распространенное из них — ревматоидный артрит. Около 90% больных — женщины.

Распространенность

Женщины составляют большинство (>90%) больных с синдромом Шегрена, возраст начала заболевания — 45-55 лет, однако оно может проявляться в любом возрас­те, в том числе в детском.

Широкая распространенность и частота синдрома Шегрена установлены неточно, поскольку нет единых критериев заболевания, в связи с чем в разных исследованиях получа­ют различные результаты. На основании широко применяемых пред­варительных критериев Евросоюза (ЕС) 1993 г. было установлено, что частота болезни в общей популяции составляет 1-2%. В последних исследованиях на основе критериев Американско-Европейского консенсуса 2002 г. установлено, что часто­та составляет 0,1-0,6%. Также обнаружено, что около 50% больных имеют вторичную форму заболевания. В ревматологических клиниках около 25% больных ревматоидным артритом или СКВ имеют объективные при­знаки вторичного синдрома Шегрена.

Причины

Этиология синдрома Шегрена, также называемого аутоиммунной экзокринопатией, остается неизвестной. Предполагают роль как генетических, так и негенетических факто­ров. Описаны целые семьи с этим синдромом, возникшим на фоне других аутоиммунных забо­леваний. Существуют также данные о специфических фенотипах у близнецов. Обнаружены различные ассоциации между аллелями человеческого лейкоцитар­ного антигена (НЕА)-ОН и -Оф гаплотипами, однако есть географические и расовые различия.

Патогенез

На протяжении многих лет считали, что в патогенезе синдрома Шегрена участвуют вирусы, которые либо запускают хронический воспалительный процесс, становятся источником экзогенных аллергенов, триггерных для аутоиммунных реакций, либо запускают механизм молекулярной мимикрии с аутоантигенами. К таким вирусам относили вирусы Эпштейна-Барр, Коксаки, иммунодефицита человека (ВИЧ) и гепатита С. ДНК вируса Эпштейна-Барр, персистирующего у большин­ства людей в латентной форме, была обнаружена в слюнных железах. Латентная инфекция вируса Эпштейна-Барр может стать кофактором для синдрома Шегрена, участвующим в поддержании хронического воспаления в слюнных желе­зах, однако этиологическая роль этого вируса не установлена. В малых слюнных железах была обнаружена РНК вируса Коксаки В4. Однако триггерная роль вируса Коксаки в развитии болезни не подтвердилась.

Видео: О самом главном: Панические расстройства, болезнь Шегрена

Ввиду того что у ВИЧ-инфицированных иногда присутствуют легкая гипофункция слюнных желез, двустороннее увеличение слюнных желез и лимфоцитарная инфильтрация малых слюнных желез, предпо­лагают патогенетическую роль ВИЧ и других ретровирусов. В отличие от синдрома Шегрена, инфильтраты слюнных желез при ВИЧ-инфекции состо­ят из СД8+ лимфоцитов а не из СД4 Т-клеток памяти и В-клеток.

Учитывая, что у ВИЧ-инфицированных развиваются признаки синдрома Шегрена, их связь предполагают с начала 1990-х годов. СШ-подобный клинический и имму­нологический профиль ВИЧ-инфицированных отличается от профиля больных болезнью Шегрена. Большинство пациентов с болезнью Шегрена не имеют серологических признаков ВИЧ- инфекции. Недавно проведенное многоцентровое исследование выявило, что ВИЧ-инфекция — кофактор развития СШ у определенной группы пациентов. Связь между вирусом гепатита С и синдромом требует даль­нейшего подтверждения.

Симптомы

Глазной компонент синдрома — сухой кератоконъюнктивит, впервые был описан Хенриком Шегреном в 1933 г.- он вызывает длительное медленно прогрессирующее снижение образования слезы и качественные изменения ее состава, что вызы­вает постоянное обезвоживание эпителия поверхности глаза и кератииизацию. Иногда присоединяется бактериальная инфекция (чаще вызванная Staphylococcus aureus). Наиболее характерные симптомы сухого кератоконъюнктивита — вне­запное появление чувства инородного тела, жжения, боли, неспособности плакать или фотофобии. Тем не менее некоторые пациенты с сухим кератоконъюнктивитом не имеют никаких жалоб. Термин «ксерофталъмия» иногда применяют при синдроме Шегрена, но это неверно, поскольку он отражает глазные проявления дефицита витамина А, которые отличаются от таковых при сухом кератоконъюнктивите.

Клинические проявления сухого кератоконъюнктивита, которые лучше выявляются при осмотре с помощью щелевой лампы, включают уменьшение или отсутствие слезного мениска, снижение времени разрыва слезной пленки и характерное окрашивание роговицы флюоресцеином и конъюнктивы лиссаминовым зеленым. Флюоресцеин позволяет определить время разрыва слезной пленки, что характеризует ее стабильность, и выявить изменения в роговице. Лиссаминовый зеленый или бенгальский розовый также выявляют изменения поверхности конъюнктивы, контактирующей с воздухом, которые характерны для сухого кератоконъюнктивита. Применение лиссаминового зеленого предпочтительнее, поскольку окраска бенгальским розовым вызывает болевые ощущения, которые тем больше выражены, чем тяжелее сухой керато­конъюнктивит.

Количество вырабатываемой слезы оценивают с помощью теста Шкрмера с использованием стерильных бумажных фильтров. Результат 5 мм менее чем за 5 мин является патологическим, однако неспецифичным для сухого кератоконъюнктивита, поскольку такое возможно и при других состояниях.

Слюнной и оральный компоненты синдрома Шегрена характеризуются снижением образо­вания слюны и качественными изменениями слюны и флоры ротовой полости: слюнная гипофункция или дисфункция. На ранней стадии большинство паци­ентов жалуются на сухость во рту (ксеростомия). Остальные больные жалуются на затрудненное жевание и глотание, затруднения при ношении нижне­го зубного протеза или чувство жжения во рту (обычно сочетающееся с хрониче­ским кандидозом). Начало симптомов обычно постепенное. Некоторые пациенты с выраженными признаками слюнной дисфункции не имеют жалоб со стороны ротовой полости. Поздние стадии изменений со стороны слюнных желез при синдроме Шегрена напоминают таковые у больных, прошедших курс облучения области шеи по поводу рака глотки.

Видео: синдром шегрена

Клинические признаки дисфункции саливации при синдроме Шегрена включают уменьшение количества или отсутствие слюны на дне ротовой полости, сухость слизистой оболочки и прогрессирующее разрушение зубов. Кариес при синдроме Шегрена локализует­ся в области шеек зубов (рядом с десной), резцовых краев передних зубов или заостренных краев задних зубов, что нехарактерно для обычного кариеса, свя­занного с питанием. Густая или мутная слюна может выделяться из протоков око­лоушных желез или подчелюстных слюнных желез. Приблизительно у трети больных обнаруживают признаки хронического эритематозного кандидоза (атрофия листовидных сосочков на спинке языка, симметричные зоны покраснения слизи­стой оболочки с ангулярным хейлитом или без него).

Приблизительно в 20-30% случаев отмечают двустороннее увеличение около­ушных желез, которые обычно бывают плотными и безболезненными при пальпации. При гистологическом исследовании диагностируют лимфоэпителиальное поражение (или лимфоэпителиальный сиаладенит) — доброкачественный реактивный процесс. Однако изменения могут трансформи­роваться в МАLТ-лимфомы, которые обычно медленно, годами прогрессируют или дают начало быстро растущим высокодиффсренцированным крупноклеточ­ным лимфомам.

Симптомы поражения различных органов у больных с синдромом Шегрена обнару­живают гораздо чаще, чем в общей популяции. Многие характерные изменения имеют аутоиммунный механизм. Признаки, описанные ниже, ассоциированы отобраны из 10 когортных исследований.

• Артралгии или признаки артрита (обычно в виде болезненности или отечности множества периферических суставов) были отмечены у 25-85% больных. Феномен Рейно отмечен в 13-62% случаев.
• Аутоиммунный тиреоидит в форме тиреоидита Хашимото, характеризующего­ся зобом и наличием антител к тиреоглобулину, был зарегистрирован в 10-24% случаев. Клинически у больных с синдромом Шегрена обычно наблюдали гипотиреоз или эутиреоз, крайне редко — гипертиреоз.
• Поражение почек в виде дистального почечного канальцевого ацидоза диа­гностировали у 5-33% больных. Факторы риска развития дистального почеч­ного канальцевого ацидоза включают высокое содержание у-глобулина. Гломерулонефрит нехарактерен.
• Поражение печени (аутоиммунный гепатит или первичный билиарный цир­роз) было диагностировано в 2-4% случаев. В последнем исследовании больных с синдромом Шегрена, отобранных для биопсии печени, у 47% был обнаружен аутоиммунный гепатит, у 35% — первичный билиарный цирроз, у 18% — неспецифический хро­нический или острый гепатит.
• Симптомы поражения периферических нервов, такие как парестезии, онеме­ние или двигательные нарушения верхних или нижних конечностей, зарегистрированы в 2-38% случаев. У некоторых больных было выявлено поражение ЦНС, однако имело ли оно более высокую частоту, чем в общей популяции, установлено не было.
• Поражение легких (7-35%) может включать постоянный кашель и/или одыш­ку, а также хронические диффузные интерстициальные инфильтраты — рестрик­тивный тип нарушений при функциональных тестах внешнего дыхания и при­знаки альвеолита или фиброза.
• Кожный васкулит развивается у 9-32% больных с синдромом Шегрена. Обычно это пальпируе­мая пурпура, уртикарные поражения или эритематозные пятнисто-папулезные элементы. При биопсии обычно обнаруживают поражение только небольших сосудов в виде лейкоцитокластического васкулита (иногда доминируют лимфо­циты). Вовлечение сосудов среднего калибра нехарактерно.

Больные с синдромом Шегрена имеют более высокий риск неходжкинской лимфомы. При злокачественной тоансформации в крови больных появляются моноклональные иммуноглобулины или происходит уменьшение количества либо полное исчезновение циркулирующих аутоантител. Опухоли, развивающиеся в слюнных железах, желудочно-кишечном тракте или легких, часто начинаются как В-клеточные лимфомы или лимфимы маргиналь­ной зоны (в лимфатических узлах). С течением времени опухоли могут начать быстро прогрессировать, в результате появляются высокодифференцирован­ные крупноклеточные лимфомы. Факторы риска развития лимфомы включают гипокомплементемию (особенно низкое содержание С4), наличие пальпируемой пурпуры и длительное увеличение слюнных желез. Метаанализ пяти когортных исследований 1300 случаев лимфомы показал, что ее стандартизированная часто­та составляет 18,8.

Лабораторные анализы

У пациентов с синдромом Шегрена часто выявляют поликлональное увеличение количества иммуноглобулинов и различных аутоантител в сыворотке крови на фоне посто­янной активации В-клеток. Скорость оседания эритроцитов обычно увеличивается пропорционально увеличению содержания у-глобулинов. В исследовании, включавшем 400 случаев синдрома Шегрена (диагноз ставили на основании предварительных критериев Евросоюза 1993 г.), были выявлены в 74% — антинуклеарные антитела, в 38% — ревматоидный фактор. Также были отмечены гематологические наруше­ния: анемия (20%), лейкопения (16%) и тромбоцитопения (13%). В слу­чаях постановки диагноза на основании критериев Американско-Европейского консенсуса гипокомплементемия (включая снижение содержания СЗ, С4 и/или активности СН50) была обнаружена в 24% случаев.

Диагностика

Диагностика первичного синдрома Шегрена более затруднительна, чем вторичного, поскольку боль­ные обычно обращаются с тремя основными признаками (сухость в глазах, во рту и мышечно-скелетные боли) к различным специалистам. Более того, во время постепенного начала болезни больные не находятся под постоянным наблюдением, в отличие от пациентов с вторичным синдромом, имеющих заболевание соединительной ткани и регулярно посещающих ревматолога. В отношении каждого симптома необ­ходимо проводить свою дифференциальную диагностику, и специалист, стол­кнувшийся с проявлениями синдрома Шегрена, не всегда имеет представление о проявлениях всех подобных заболеваний. При наличии одного из симптомов всегда следует подозревать наличие синдрома Шегрена с возможным поражением других органов. Независимо от того, к какому именно специалисту больной обращается в первый раз, показана консультация соответствующих специалистов. К сожалению, часто диагноз ставится поздно и недооцениваются поражения различных органов. Обследование более 3000 больных показало, что среднее время между появлением симптомов и постановкой диагноза, составляет 6.5 года.

В 1965 г. было предложено 10 вариантов диагностических/классификаци­онных критериев синдрома Шегрена, каждый из которых основан на разных комбинациях тестов, следовательно, диагноз устанавливался у разного количества больных с различными клиническими проявлениями. К примеру, на основании наименее жестких (и широко используемых) критериев (предварительные кри­терии Европейского сообщества) диагноз ставят приблизительно в 5 раз чаще, чем при использовании наиболее жестких критериев. Последующий анализ предварительных критериев Европейского сообщества послужил толчком к нескольким пересмотрам, результатом одного из них стали классификационные критерии Американско-Европейской группы.

Лечение

Универсального метода ­лечения синдрома Шегрена не существует, ни один из них не купирует все разнообразие симптомов. Тем не менее, ряд препаратов позволяет облегчить симптоматику и предупредить осложнения со стороны многих систем органов. Лечение включает борьбу с глазными и оральными проявлениями, предупреждение или лечение их последствий и лечение внежелезистых проявлений. Ревматологи должны сотрудничать с другими специалистами.

Лечение больных с нарастающим по тяжести сухим кератоконъюнктивитом на фоне синдрома Шегрена проводят офтальмологи. Стартовая терапия включает применение днем «искусственной слезы», не содержащей консервантов, и мазей без консервантов — ночью. Препараты и их дозы также подбирает офтальмолог.

Видео: Болезнь Шегрена Симптомы, лечение болезни Шегрена

При прогрессировании заболевания показана окклюзия носослезных кана­лов. Процедуру следует проводить только в случае низкой продукции слезы, чтобы после закрытия слезных канальцев у больного не было слезотечения. Систематический прием холинергических препаратов, таких как пилокарпин или цевимелин, может улучшить состояние, однако их не используют в качестве стартовой терапии. По мере необходимости назначают местно антибиотики, муколитики и глазные капли из аутологичной сыворотки. Применение слабых растворов циклоспорина (0,05%) показало неоднозначные результаты в уменьшении дискомфорта в тяжелых слу­чаях сухого кератоконъюнктивита.

Купирование оральных симптомов включает лечение и профилактику кариеса зубов, снижение симптоматики и улучшение функций ротовой полости, диагно­стику и лечение последствий синдрома, таких как хронический эритематозный кандидоз.

Больные с хронической гипофункцией слюнных желез, возникшей вследствие синдрома Шегрена или по другой причине, подвержены кариесу зубов (как указано выше) про­порционально степени гипофункции. Следовательно, таким больным необходимо регулярное посещение стоматолога с целью лечения и профилактики кариеса на ранних стадиях, поскольку как только кариес начинает прогрессировать, остановить его крайне трудно. Часто пораженные зубы выпадают. При одновременном поражении многих зубов возникающий дефицит не всегда удается скорректи­ровать, поскольку больные с тяжелой гипофункцией саливации не в состоянии носить нижний зубной протез. Для предотвращения кариеса в дальнейшем сто­матолог должен рекомендовать ограничение сахарозы, индивидуальные и про­фессиональные мероприятия по гигиене зубов, регулярное местное применение фтора в соответствии с риском разрушения зубов (например, полоска­ния фторированными растворами, аппликации геля с фтором, покрытие фтор-лаком) и контроль флоры ротовой полости, способствующей развитию кариеса даже на фоне специфической антибактериальной терапии.

Регулярное посещение врача, а также мониторинг приема лекарственных пре­паратов и по возможности отмена препаратов со значительным антихолинергическим действием способствует уменьшению оральных симптомов и улучшению функций ротовой полости за счет повышения секреции слюны и применения искусственной слюны.

Видео: Болезнь Шегрена. Как не засохнуть заживо

Больным с легкой саливарной дисфункцией помогает регулярная вкусо­вая стимуляция пастилками без сахара. В остальных случаях назначают цевимелин или пилокарпин. Побочные эффекты указанных препаратов обычно выражены слабо.

Частый прием воды временно улучшает состояние, однако при чрезмерном ее употреблении слизистая оболочка истончается и сухость усиливается. Если больной продолжает пить воду и ночью, из-за никтурии нарушается сон.

Заменители слюны (особенно полимерный препарат глицерата) использу­ют в небольшом количестве при умеренной или тяжелой дисфункции ночью для уменьшения симптомов и предупреждения никтурии. Существующие заменители слюны редко помогают больным с легкой дисфункцией.

Приблизительно у трети пациентов с хронической дисфункцией саливации развивается хронический эритематозный кандидоз, описанный выше. Таким больным при нормальной видимой выработке слюны [наличие слюны на дне ротовой полости или выделение слюны из протока околоушной железы (сте­нонова протока) при слабом надавливании на околоушные железы] назначают флуконазол в течение 2-4 недель. Заключительный этап лечения — устранение эритемы слизистой оболочки и чувства жжения, восста­новление нитевидных сосочков на спинке языка. У больных с эоитематозным кандидозом при отсутствии видимого выделения слюны фунгицидные препараты не дают желаемого терапевтического эффекта, что приводит к необходимости местного лечения. Все доступные в США фунгицидные препараты для приема внутрь содержат кариогенное количество глюкозы или сахарозы, поэтому они противопоказаны больным с хронической саливарной гипофункцией, если у них сохранились зубы. Таким образом, необходимо местное применение неза­регистрированных фунгицидных средств, возможно, даже под контролем стома­толога.

Лечение артралгий/артрита при синдроме Шегрена осуществляют противовоспалительными препаратами (упомянутыми в других разделах). Больным длительное время эмпирически назначали гидроксихлорозин. Терапевтический механизм действия заключается в антихолинэстеразной активности при высоком содержании холинэстеразы в слюне больных с болезнью Шегрена (что может усугублять гипофункцию желез). Лечение различных внежелезистых проявлений в данной статье не рассматривается.

Прогноз

Синдром Шегрена характеризуются хроническим течением и различными темпами прогрессирования. В каждом индивидуальном случае дисфункция желез может прогрессировать или не меняться и иметь различную степень выражен­ности. Высока вероятность появления с течением времени одного или более внежелезистых проявлений, однако другие заболевания соединительной ткани редко развиваются. У больных с вторичным синдромом глазные и ораль­ные симптомы обычно менее выражены, чем при первичном, и в клинической картине в таких случаях доминируют проявления основного заболевания.

Общая смертность среди больных с синдромом Шегрена приблизительно такая же, как в общей популяции. Тем не менее в группах пациентов с указанными выше факторами риска развития лимфомы летальность выше. Лимфома при вторичном синдроме Шегрена развивается гораздо чаще, чем в общей популяции. Летальность совпадает с летальностью при соответствующем заболевании соединительной ткани.