Использование гамк в медицине
ГАМК синтезировал в 1883 г. Schotten и только через 70 лет это химическое соединение было обнаружено в нервной системе животных. ГАМК, ферменты, участвующие в обмене этой аминокислоты, а также ГАМК-рецепторы выявлены не только в клетках мозга, но и в стенках артерий головного мозга.
Роль ГАМК в организме
ГАМК образуется из глутаминовой кислоты путем а-декарбоксилирования с участием фермента ГДК, содержащегося в ЦНС, в сером веществе. При этом роль специфического активатора ГДК осуществляет пиридоксальфосфат, фосфопиридоксаль (В6-коэнзим).
Большое число работ, посвященных изучению ГАМК, появилось после того, как стало известно, что этот продукт метаболизма нейронов тормозит передачу возбуждений в синапсах. Это соединение вызвало особый интерес после сообщения о том, что при судорожных припадках, вызываемых гидразидами, содержание ГАМК в мозге снижается на 30—50%.
ГАМК структурно и функционально приближается к тормозному фактору, выделяемому из ЦНС. Эта аминокислота является медиатором торможения. ГАМК и ГДК находятся в нервных образованиях, связанных с возникновением процессов торможения. Воздействие на нейроны при введении ГАМК с помощью микротехнических приспособлений вызывает биоэлектрические изменения, характерные развитию тормозного постсинаптического потенциала.
Обусловленные ГАМК тормозные эффекты устраняются веществами антагонистического действия (пикротоксином, пикротоксинином, бикукуллином, N-метил-бикукуллином, тутином, шикимином, бензил-пенициллином, D-ту- бокурарином). На медиаторную роль ГАМК указывает также то, что при возникновении нервного импульса происходит освобождение этого соединения в области синапсов. От интенсивности биосинтеза ГАМК и количества его, поступившего в межклеточное пространство, а также от распределения внутри и вне нейронов зависит характер действия этой аминокислоты (тормозное влияние или судорожная активность). Активность многих лекарственных препаратов нейротропного действия находится в прямой зависимости от освобождения ГАМК и ее распределения.
ГАМК инактивируется ферментом 4-аминобутират: 2-оксиглутарат аминотрансферазой, размещенной в митохондриях постсинаптической мембраны. Кроме того, действие ГАМК частично прекращается из-за связывания, адсорбции мембранами или нервными окончаниями.
Конечным продуктом обмена ГАМК в тканях является янтарная кислота.
Таким образом, содержание ГАМК в мозге регулируется активностью двух ферментов — ГДК и ГАМК-Т в присутствии пиридоксальфосфата. Оба фермента активны при pH 7,5, т. е. при концентрации водородных ионов, характерной для нейронов. Однако оптимум активности данных ферментов неодинаков, для ГДК он составляет 6,5, для ГАМК-Т — 8,2. Изменения pH внутри нейронов влияют на активность ферментов, участвующих в метаболизме ГАМК. Так, при сдвиге pH в сторону ацидоза активируется ГДК, увеличивается биосинтез и возрастает концентрация ГАМК в нейронах. При сдвиге pH в сторону алкалоза активируется ГАМК-Т и уровень ГАМК снижается.
Видео: Использование кедровых орехов в народной медицине
ГАМК обнаруживается в больших количествах в сером веществе, а в белом веществе, спинном мозге, нервных стволах содержание ее невелико. В других органах ГАМК или отсутствует, или выявляются ее следы, исключая стенки артериальных сосудов головного мозга.
ГАМК не только играет роль медиатора тормозных влияний ЦНС, но и участвует в ее различных биохимических реакциях и процессах. Она влияет на утилизацию глюкозы в ЦНС, тканевое дыхание, окислительное фосфорилирование, принимает участие в энергетическом обмене, оказывает защитный эффект при гипоксии и гипероксии.
ГАМК влияет на регуляцию биосинтеза белка в мозге, увеличивая включение радиоактивных аминокислот в белки срезов коры большого мозга. Процесс фиксации и усвоения углекислого газа тканями мозга происходит при участии ГАМК.
Действие ГАМК
ГАМК обладает высокой биологической активностью, используется также в качестве субстрата для многих биохимических реакций. Подвергаясь обмену и биотрансформации, она превращается в различные соединения, которые угнетают и возбуждают ЦНС.
В механизме действия многих конвульсантов (соединений, которые у животных и людей вызывают эпилептоформные судорожные припадки) важное значение имеет нарушение образования ГАМК и уменьшение ее концентрации в мозге.
К веществам, судорожное действие которых связано с изменением обмена ГАМК, относят производные гидразидов (тиосемикарбазид, семикарбазид, тиокарбазид), пиримидина (токсопиримидин), метионинсульфоксимин. Эти вещества блокируют фермент фосфокиназу, участвующую в образовании пиридоксальфосфата, или же соединяются с последним, образуя неактивные комплексы. Благодаря такому действию пиридоксальфосфат как кофермент ГДК выключается из биохимических реакций, активность ГДК угнетается, вследствие чего ослабляется синтез ГАМК и уменьшается ее концентрация в нейронах головного мозга, создаются предпосылки для возникновения судорожных припадков. Существует зависимость между степенью угнетения ферментативной активности ГДК в определенных участках мозга и возникновением судорог.
Видео: Как использовать медицину для продления жизни
Судорожные припадки, вызываемые у животных производными гидразидов, пиримидина и другими антиметаболитами пиридоксина, подавляются введением в желудочки мозга ГАМК или. внутривенным инъецированием пиридоксина, что также подтверждает участие ГАМК в их патогенезе. Однако в механизме возникновения указанных судорог кроме торможения активности ГДК важную роль играют нарушения обмена глутаминовой кислоты, торможения окислительных реакций.
Предполагают, что механизм судорожного действия DL-пеницилламина связан с образованием неактивного тиазолидпнового соединения с карбонильной группой ко-фермента ГДК.
Судорожное действие аллилглицина обусловлено конкурентным ингибированием ГДК и уменьшением концентрации ГАМК в мозге.
Возможна саморегуляция биосинтеза ГАМК. При накоплении ее снижается активность ГДК в тканях мозга животных, которая не устраняется пиридоксальфосфатом. Следовательно, избыточное количество ГАМК, образующееся при декарбоксилировании глутаминовой кислоты, путем механизма отрицательной обратной связи воздействует на апофермент.
Заслуживают внимания исследования, доказавшие, что ионы Zn2+ (этот микроэлемент всегда имеется в достаточном количестве в тканях мозга) угнетают активность ГДК. Вероятно, что они могут участвовать в регуляции биосинтеза ГАМК.
Содержание ГАМК зависит от ее интенсивности биосинтеза и переаминирования, которое осуществляется при участии ГАМК-Т. Вещества, снижающие активность ГАМК-Т (аминооксиуксусная кислота, ингибиторы моно-аминооксидазы, циклосерин), увеличивают концентрацию ГАМК в мозге.
Сообщения различных авторов свидетельствуют о сложном действии ГАМК на ЦНС. Так, при введении препарата в мозг различным животным в дозах 0,5—5 мг/кг обнаружен седативный эффект, сопровождающийся угнетением выработанных условных рефлексов. После введения ГАМК в мозговые желудочки в дозе 0,1 мг/кг кролики пробуждаются от наркотического сна, что сопровождается характерными изменениями ЭЭГ. Нанесение растворов ГАМК на кору мозга не вызывает такого эффекта, но создает условия для образования определенных потенциалов коры большого мозга, отражающих специфические изменения активности аксо-дендритных синапсов в коре без нарушения аксо-соматических синапсов.
У мышей при введении 2—4 мг/кг ГАМК в большую цистерну мозга отмечен выраженный противосудорожный эффект при судорогах, воспроизводимых электрическим током и коразолом. Большие дозы ГАМК и его лактама (ангидрида) предупреждали появление судорог, вызываемых у мышей мегимидом.
Аппликация раствора ГАМК на кору большого мозга угнетала судорожные разряды, возникающие при введении коразола. Судорожные разряды, вызываемые пикротоксином и стрихнином, не подавлялись нанесением ГАМК, а лишь извращались. При введении этой аминокислоты в ткани мозга, т. е. минуя гемато-энцефалический барьер, также не наблюдалось противосудорожного эффекта по отношению к стрихнину.
У обезьян с хронической эпилепсией, вызванной введением алюминиевой пасты в сенсомоторную область коры мозга, внутривенное инъецирование ГАМК в дозе 500 мг/кг и внутрибрюшинное — в дозе 125— 1000 мг/кг подавляло возникновение эпилептических припадков, провоцируемых коразолом, но не препятствовало появлению судорог от введения пикротоксина и мегимида.
Внутрибрюшинное введение ГАМК предупреждало у крыс возникновение интоксикаций и судорожных реакций, вызываемых уксуснокислым аммонием.
Биохимики обнаружили у мышей противосудорожное действие лактама ГАМК при судорогах, вызываемых коразолом и мегимидом, и неэффективность данного препарата при судорогах, обусловленных пикротоксином. Большие дозы лактама ГАМК ослабляли судороги, воспроизводимые семикарбазидом и пикротоксином.
ГАМК и ее лактам неэффективны при судорогах, вызываемых производными гидразидов. Однако у кошек введение этой аминокислоты в желудочки мозга в дозе 30 мг ослабляло судороги, вызываемые семикарбазидом.
У крыс инъекции ГАМК (внутрибрюшинно по 5— 20 ммоль/кг) предотвращали судорожное действие повышенных концентраций кислорода.
Видео: Сунна и медицина пророка (с.а.в.) Хильба.
ГАМК оказывает выраженный противосудорожный эффект при аудиогенных судорогах у мышей.
У кроликов и мышей внутривенное введение ГАМК (соответственно в дозе 200—500 мг/кг и 1000 мг/кг) повышает судорожный порог, облегчает течение и уменьшает частоту судорожных припадков, вызываемых коразолом и стрихнином. Этот препарат менее эффективен при судорогах, вызываемых камфорой.
Таким образом, ГАМК оказывает противосудорожный эффект при судорожных припадках у животных, вызываемых различными веществами. Выраженность противосудорожного действия зависит от путей введения и дозы ГАМК, а также от происхождения судорожных припадков. Производные ГАМК также оказывают этот эффект при различных видах экспериментальных судорог.
Внутривенное введение ГАМК сопровождается у большинства животных временным снижением артериального давления, механизм которого связан с влиянием на М-холинорецепторы (атропин снимает это) и ганглиоблокирующим действием. У многих животных одновременно со снижением артериального давления отмечается брадикардия.
Антагонистическое действие ГАМК по отношению к действию ацетилхолина, никотина, гистамина и серотонина выявлено в опытах на изолированных кишках гвинейских свинок.
ГАМК усиливает кровоснабжение головного мозга. При этом увеличивается количество РАМК в тканях стенок сосудов мозга при дефиците кровообращения, на основании чего авторы рассматривают эту аминокислоту как один из специфических факторов, способствующих компенсации нарушенной мозговой гемодинамики путем стимулирования коллатерального кровообращения.
Токсичность ГАМК небольшая. При внутрибрюшинном введении мышам LDs0 составляет 10 г/кг.
Данные о том, что ГАМК локализируется в нервной ткани, выполняя функции медиатора, и о физиологической и фармакологической активности этой аминокислоты послужили основанием для использования ее в качестве лекарства при заболеваниях центральной нервной системы.
