Антитела к дигоксину - аритмии сердца (6)
Антитела к дигоксину впервые были получены Butler и Chen в 1967 г. для облегчения измерения концентрации дигоксина в сыворотке крови [49]. Несколько лет спустя Schmidt и Butler продемонстрировали использование этих антител для устранения тяжелых нарушений ритма у животных после избыточного введения дигоксина [50]. Антитела не только связывают дигоксин во внеклеточной жидкости, уменьшая эффективную концентрацию свободного препарата, но и создают градиент концентрации, что ускоряет отщепление дигоксина от рецепторных мест связывания [51]. Было показано, что такие специфические антитела способны устранять многие эффекты дигоксина, включая нарушение транспорта ионов в эритроцитах, положительное инотропное действие в изолированном миокарде и вызванные сердечными гликозидами тахикардические нарушения ритма желудочков [50, 52].
Электрофизиологические исследования на изолированных волокнах Пуркинье (рис. 6.13) и ткани АВ-узла подтвердили, что специфические антитела к дигоксину легко устраняют токсические мембранные эффекты чрезмерных доз дигоксина (см. рис. 6.4) (53]. Такое действие антител развивается очень быстро в отличие от более медленного устранения ими влияния гликозидов на сократимость миокарда [31].
Последующие исследования показали, что молекула иммуноглобулина (антитела к дигоксину) может быть расщеплена на Fab- и Fc-фрагменты с помощью папаина [52]. Одно из основных преимуществ использование фрагмента Fab состоит в снижении иммуногенности антитела при его внутривенном введении [55]. Очищенный Fab обладает рядом дополнительных преимуществ: он имеет меньшие размеры, что ускоряет его распределение и увеличивает объем распределения в организме, обеспечивая более быстрое устранение токсических эффектов. Кроме того. Fab относительно быстро выводится из организма путем гломерулярной фильтрации [55].
На основании этих исследований была разработана клиническая схема лечения больных с выраженной интоксикацией дигоксином при помощи Fab-фрагментов. После первого клинического сообщения, опубликованного в 1976 г. [56], были проведены исследования в большой группе больных (см. ниже). При лечении больных с помощью очищенных Fab-фрагментов специфических антител к дигоксину не наблюдалось каких-либо токсических или аллергических реакций. Недавно были опубликованы данные, полученные в ходе этого исследования у 63 больных с тяжелой интоксикацией дигоксином, которых лечили фрагментами специфических антител к дигоксину [51]. Уровень дигоксина в сыворотке крови больных варьировал от 2,4 до 100 нг/мл и в среднем составлял 14,1 нг/мл. Реакция на введение фрагментов антител была быстрой и очень сильной (у большинства больных терапевтический эффект достигался менее чем за 30 мин) (рис. 6.14). Измеренная у некоторых больных концентрация свободного дигоксина в крови оказалась существенно сниженной уже через 2 мин после введения фрагментов антител. И наоборот, общее содержание дигоксина в сыворотке крови в 10—20 раз превысило исходный уровень. Практически все молекулы дигоксина были связаны с фрагментами антител и, следовательно, были фармакологически неактивны (рис. 6.15). При данном лечении наблюдалось также значительное снижение уровня калия в сыворотке крови- за 4 ч он уменьшился в среднем с 5,8 до 4,4 мЭкв/л, что было связано с устранением ингибирования транспорта Na и К . Во время лечения не отмечено значительных или явных побочных эффектов. Комплексы дигоксин—Fab, по-видимому, довольно быстро выводятся из организма посредством гломерулярной фильтрации- период их полураспада у больных с нормальной функцией почек составляет приблизительно 16 ч. В настоящее время отсутствует достаточное количество данных о периоде полураспада Fab-фрагментов у больных с серьезными нарушениями почечной функции.
Рис. 6.13. Устранение токсического действия дигоксина на волокно Пуркинье у собаки.
На каждом, фрагменте вверху — запись потенциала действия, внизу — максимальная скорость нарастания (Vmax). А — контрольная регистрация. Б — практически полное отсутствие электрической активности после 2-часового воздействия дигоксина в концентрации 10–7М. В и Г— действие антител, специфических к дигоксину, в течение 15 мин (В) и 60 мин (Г). Добавление антител приводит к практически полному восстановлению нормальной электрической активности миокарда [53}.
Рис. 6.14. Устранение брадикардии и гиперкалиемии (с помощью введения Fab-фрагментов антител) у 22-летнего пациента, проглотившего 110 таблеток, содержащих по 0,25 мг дигоксина.
Рис. 6.15. Динамика изменений концентрации дигоксина в сыворотке крови до начала лечения с помощью Fab-фрагментов антител к дигоксину (темные кружки) и после его начала в 0 ч (общее содержание — светлые квадраты, свободная концентрация — темные квадраты) [51].
