Кетоконазол
Кетоконазол. Ketoconazole.
международное и химическое названия: Ketoconazole- 1-ацетил-4-[4-[[(2RS,4SR)-2-(2,4-дихлорофенил)-2-(1H-имидазол-1-ил-метил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-пиперазин;
Основные физико-химические характеристики: однородные, круглые, белые, плоские таблетки, с насечкой на одной стороне;
Состав 1 таблетка включает кетоконазола 200 мг;
другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, акация,повидон, магния стеарат.
Форма выпуска лекарства. Таблетки.
Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного использования.Производные имидазола. Код АТС. J02A В02.
Действие лекарства.
Фармакодинамика. Противогрибковыйпрепарат широкого спектра действия, синтетическая производная имидазолдиоксолана.Кетоконазол проявляет фунгицидное и фунгистатическое действие. Механизм действия заключается вподавлении биосинтеза эргостерола и смене липидного состава мембраны грибов.Активный относительно дерматофитов, дрожжей (Candida, Pityrosporum, Torulopsis,Cryptococcus), диморфных грибов и высших грибов (эумицетов). Менее чувствительны ккетоконазолу Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, некоторые Dermatiaceae, Mucorspp. и остальные фукомицеты, за исключением Entomophthrales. Фармакологическиесвойства обусловлены способностью вызвать повреждающее действие на клеточнуюмембрану грибов. За счет взаимодействий с ферментом 14- деметилазойкетоконазол ингибирует биосинтез эргостерола, эсенциального компонента мембраны, с ланостеролом. Подобно другим азольним соединениям, механизмы противогрибкового действия кетоконазола включают затруднения процессов клеточного дыхания, взаимодействие с фосфолипидами мембраны, нарушение трансформации дрожжевых грибов в мицельные формы, затруднения захвата пурина, нарушение биосинтеза триглицеридов и/или фосфолипидов.В высоких концентрациях кетоконазол может вызвать прямую физико-химическое действие намембраны грибов, обнаруживая фунгицидний эффект. Вторичная резистентность ккетоконазолу не развивается.
Фармакокинетика. Послеприема препарата внутрь он быстро растворяется в кислой средежелудка с образованиям гидрохлорида, который легко, но не полностью абсорбируется.Абсорбция ухудшается при повышении рН содержимого желудка. Максимальнаяконцентрация в плазме крови достигается через 1- 4 час.
Связывание с белками плазмы крови составляет 84-99%, преимущественно с альбумином. Препаратчастично попадает в спинномозговую жидкость, также проходит через плацентарныйбарьер и обнаруживается в грудном молоке. Кетоконазол слабо проникает черезгематоэнцефалический барьер.
Кетоконазолбольшей частью метаболизируется в печени, основной путь его выведения – этовыведение метаболитов с жёлчью (57 %), около 13% - с мочой в течение 4 дней.Процессы элиминации из плазмы крови имеют двухфазный характер: периодполувыведения первой фазы составляет 2 часа, другой фазы – 8 час.
Показания к применению. Инфекции кожи и ногтей, вызванныедерматофитами и/или дрожжеподобными грибами (дерматофитоз, онихомикоз,паронихий, вызванный кандидами, отрубеподобный лишай, фоликулит, вызванныйPityrosporum, хронический кандидоз слизистых оболочек и кожи)- инфекции органовпищеварительного тракта, вызванные дрожжеподобными грибами- кандидозныйвульвовагинит. Кетоконазол назначают внутрь в тех случаях, когда инфекцииневозможно лечить местно через локализацию, большое или глубокое поражениекожи, если отсутствует эффект от проведенного раньше местного лечения, а такжедля лечения системных микозов (кандидамикоз, паракокцидиоидомикоз,бластомикоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз). С профилактической цельюназначают при первичных или вторичных иммуннодефицитных состояниях и повышенномриске возникновения грибковых инфекций.
Способ использования и дозы.
Взрослые. Рекомендуют начальную дозу 200 мг один раз в сутки (одна таблетка).При очень тяжелых инфекциях или если клинический отзыв недостаточный в течениеожидаемого времени, дозу кетоконазола увеличивают до 400 мг (2 таблетки) один разв сутки. Однако желательно перед повышением дозы определить уровень кетоконазола вплазме крови (максимальный уровень – 8 мг/кг массы тела в сутки).
Дети. Детям старше двух лет, с массой тела от 15 до 30 кг, назначают по100 мг (½- таблетки) 1 раз в сутки- с массой тела более чем 30 кг - по 200мг (1 таблетка) 1 раз в сутки.
Дляначала терапии кетоконазолом необходимо наличие как лабораторных, так и клинических задокументованных признаков инфекции. Лечение продолжают без перерыва ещене менее 1 недели после исчезновения симптомов заболевания до получения негативныхрезультатов микологического исследования. Недостаточное время лечения может статьпричиной его неэффективности и привести к быстрому возвращению клиническихсимптомов. Минимальный срок противокандидозной терапии составляет от одногодо двух недель. Пациенты с хроническими кожно-слизистыми кандидозами обыкновеннотребуют поддерживающей терапии. Минимальный срок лечения остальных выявленныхсистемных микозов составляет 6 месяцев.
Минимальный срок лечения стойких грибковых заболеваний кожисоставляет 4 недели в случае поражения неволосистых участков кожи.Инфекционные поражения ладоней и ступней могут поддаваться лечению ещемедленнее.
Для предупреждения грибковых инфекций у пациентов с иммунным дефицитомназначают взрослым по 400 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки- детям старше 2 лет– в дозе из расчета 4 – 8 мг/кг массы тела 1 раз в сутки, но не более 200 мг(1 таблетка). Срок приема зависит от основного заболевания. Дляобеспечения максимальной абсорбции Кетоконазол следует принимать во время еды.
Побочноедействие. Больные обыкновенно хорошо переносят лечениепрепаратом. При местном применении возможны ощущение жжения,зуд, особенно в первые дни лечения. Приприёме внутрь в некоторых случаях могут наблюдаться понос, тошнота,головная боль, головокружение,фотофобия, парестезии, тромбоцитопения, высыпание, зуд, очень редко- аллопеция, крапивница и другие проявленияаллергических реакций. При применении доз, которые превышаютрекомендованные, в единичных случаяхнаблюдались оборотные гинекомастия иолигоспермия. При суточной терапевтической дозе 200 мг (в один прием) может появиться транзиторное снижение уровня тестостеронав плазме- нормализация уровня наступаетменее, чем через 24 час после приема кетоконазола. У больных с заболеваниями печени или повышенной чувствительностью кпрепарату очень редко развивается гепатит. В этом случае препарат немедленно отменяют. Риск этого осложненияповышается у женщин старше 50 лет,а также после лечения гризеофульвином или гепатотоксическими лекарственными средствами. Иногда наблюдается незначительное повышение уровня трансаминаз или щелочной фосфатазы, что нетребует приостановки лечения кетоконазолом.
Противопоказания. Кетоконазол не следует применять больным с повышенной чувствительностью к составляющим препарата, больным с выраженными нарушениямифункции печени и при грибковых менингитах.
Использование препарата противопоказано детям до 2 лет, беременным иженщинам, что кормят грудью.
Передозировка. Симптомы: возможно усиление описанных побочных эффектов.
Лечение: придерживаются поддерживающих мероприятий. Во время первогочаса после приема может быть проведено промывание желудка. При необходимостимогут быть применены энтеросорбенты.
Особенности использования.
Эффективность и безопасность Кетоконазолу при лечении детей возрастом до 2 лет не изучалась, поэтомуне рекомендуется применять его для лечения детей до 2 лет.
Состорожностью следует назначать таблетки Кетоконазола женщинам старше 50 лет,пациентам с заболеваниям печени или аллергическими реакциями на лекарственныесредства в анамнезе, с нарушением функции надпочечной железы и гипофиза- принеобходимости проведения длительной терапии с одновременным приемомгепатотоксических препаратов.
Приприменении препарата более 2 недели необходимо проводить контроль функциипечени.
Во время приема препарата возможнотранзиторное снижение уровня тестостерона в плазме.
При одновременном приёме антацидныхпрепаратов, а также препаратов, которые подавляют секрецию соляной кислоты в желудке, их необходимо принимать не раньше чем через 2 часа после приема Кетоконазола.
В случае одновременного использованиянепрямых антикоагулянтов с кетоконазолом рекомендуется проводить контрольантикоагулянтного эффекта.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Одновременноеиспользование фенитоина с Кетоконазолом повышает токсичность фенитоина.Кетоконазол может быть ингибитором метаболизма лекарственных средств, чтонепосредственно метаболизируются печеночными ферментами, особенно семействацитохромов Р450, таких как симвастатин и ловастатин. Совместное использованиекетоконазола и мидазолама или триазолама может привести к повышениюконцентрации в плазме обоих вышеуказанных препаратов, что может потенцировать и продлить снотворный и седативный эффекты. Кетоконазол подавляет метаболизмтерфенадина, астемизола, цизаприда, гуанидина, пимозида, что приводит кудлинению и усилению их влияния, включая побочное действие. Эти лекарственные средстванельзя назначать одновременно с Кетоконазолом.
Рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин и изониазид снижаютконцентрацию кетоконазола в плазме крови при одновременном применении с Кетоконазолом. Не следует назначать эти препараты одновременно или дозы имеют бытькорректируемые.
При одновременном применении Кетоконазола и ретонавира повышаетсябиодоступность Кетоконазола. При их совместном применении следует уменьшить дозыКетоконазола.
При одновременном применении с Кетоконазолом возможно повышениеконцентраций циклоспорина, непрямых антикоагулянтов, ингибиторов ВИЧ-протеазы(индинавир, сагвинавир), некоторых противоопухолевых препаратов (алкалоиды красителярозового, бусульфан, доцетаксел), блокаторов кальциевых каналов(дигидропиридин), а также дигоксина, карбамазепина, алфетанила, силденафил,метилпреднизолона в плазме. При необходимости их дозы следует уменьшить.
Препараты, чтоснижают желудочную кислотность, уменьшают абсорбцию Кетоконазола, поэтому их следуетпринимать через 2 часа после приема Кетоконазола.
Имела местодисульфирамподобная реакция на алкоголь, которая характеризируется покраснением,высыпаниями, периферическим отеком, тошнотой и головной болью.
Условия и срок годности. Хранить при температуре + 18-25°С, в защищенномот прямого солнечного света и жидкости месте. Хранить в недоступном длядетей месте.
Срок годности - 3 года.
