Противогрибковые средства

Существует более 400 видов патогенных грибов. Большинство из них относится к дейтеромицетам (несовершенным грибам) или к несовершенным формам базидиомицетов (криптококки). По данным ВОЗ, микозами страдает от 1/5 до 1/3 населения Земли. Грибковые заболевания кожи и ее придатков (дерматомикозы) подразделяются на 4 группы.
· Поверхностные микозы, или кератомикозы, при которых поражается лишь самый верхний роговой слой эпидермиса и волосы, являются относительно редкими заболеваниями (разноцветный, или отрубевидный, лишай — малассезиоз (питириаз), черный лишай — кладоспориоз, белая пьедра — трихоспороз и черная пьедра — пьедраиоз).
· Эпидермомикозы, или дерматофитии (вызываемые нитчатыми грибами), при которых в патологический процесс вовлекаются эпидермис, волосы и ногти.
· Кандидозы (вызываемые дрожжеподобными грибами рода Candida), при которых возможно развитие как поверхностного, так и инвазивного инфекционного процесса.
· Подкожные, или субкутанные, микозы, при которых поражаются кожа, подкожная клетчатка, фасции, кости (споротрихоз, хромомикоз, мадуромикоз), встречаются в сельской местности или тропических странах.
При системных, или глубоких, микозах в инфекционный процесс вовлекаются внутренние органы (первично чаще всего поражаются легкие). В последние годы значительно возросла частота диссеминированных грибковых инфекций, вызванных условно-патогенными грибами (кандидоз, аспергиллез и фикомикозы — мукормикоз и др.), особенно у больных с иммунодефицитами, которые составляют 70—80% пациентов с оппортунистическими системными микозами. Генерализация грибковой инфекции является одним из наиболее тяжелых осложнений агрессивной антибактериальной и иммуносупрессивной химиотерапии, часто приводящим к летальному исходу. Некоторые патогенные грибы, вызывающие глубокие микозы у иммунокомпетентных субъектов, являются эндемичными микроорганизмами (возбудители кокцидиомикоза, паракокцидиомикоза, бластомикоза), распространенными в отдельных географических регионах, другие встречаются повсеместно (возбудители гистоплазмоза, криптококкоза).
37,8% микозов вызываются дрожжеподобными (рода Кандида) и плесневыми грибками. За последние
20 лет частота инфекционно-воспалительных заболеваний кандидозной этиологии возросла в 15 раз.
Патогенные грибы рода Candida насчитывают около 150 видов. Наиболее частые возбудители кандидамикозов: Candida albicans (80—95% случаев, чаще при поражении кожи, слизистых оболочек и гениталий)- Candida nonalbicans (от 5—6 до 38—46% случаев, чаще при глубоких микозах): С. krusei (10,6%), C. tropicalis (5%), C. parapsilosis (2%), С. guilliermondii, C. glabrata, C. lusitaniae, С. seudotropicalis, C. torulopsis, C. kefyr и C. stellatoidea (3%).
Дрожжеподобные грибы, как сапрофитная флора, обитают на коже, а также слизистых оболочках всех полых органов, сообщающихся с внешней средой. Грибки Сandida могут выявляться у здоровых людей, особенно часто в детском возрасте: на коже — в 5—20%, на слизистой оболочке полости рта — в 15—50% случаев, на слизистой оболочке влагалища — у 3— 20% здоровых женщин и 14,5—80% беременных, в кале — у 3% взрослых и 50% детей, в моче — у 1—5% здоровых лиц. У 15—20% молодых женщин отмечается бессимптомное влагалищное кандиданосительство.
При снижении местного или общего иммунитета развивается кандидоз. Этому способствуют частые инфекции, хронические заболевания, витаминная недостаточность. Кандидоз нередко возникает у больных, получающих антибиотики широкого спектра действия, ГКС, цитостатики, лучевую терапию. Он является частым осложнением диабета, лейкоза, лимфосаркомы. Среди инфицированных ВИЧ у 90% имеется кандидоз полости рта и глотки.
Вагинальный кандидоз составляет 26— 45% в структуре инфекций нижнего отдела половой системы. Кандидозный вульвовагинит хотя бы 1 раз перенесли 75% женщин. Рецидивирующий кандидозный вульвовагинит наблюдается у 3—10% женщин.
По данным американского исследования NNIS, в США с 1980 по 1989 г. частота нозокомиальных инфекций, вызванных Сandida albicans, возросла с 2 до 5%, а в отделениях интенсивной терапии — с 0,2 до 0,38%. За тот же период частота нозокомиальной фунгемии повысилась в 5 раз. У хирургических больных частота грибковых нозокомиальных инфекций увеличилась на 124%. В структуре грибковой внутрибольничной инфекции 78% составляют различные штаммы Сandida. Они занимают 4-е место среди микроорганизмов, выделяемых у больных в отделениях интенсивной терапии. Почти у 40% здорового персонала этих отделений с рук высеваются различные штаммы Сandida. По данным европейского исследования EPIC (1992), грибки Сandida являются причиной 85% случаев грибковой инфекции в отделениях интенсивной терапии, среди них чаще всего встречается Сandida albicans. В частности, при пневмонии Сandida выделялась в 14% случаев, при сепсисе — в 9,3% случаев. Летальность при госпитальной грибковой инфекции составляет 6%, в т.ч. при кандидемии — 25—60% (в среднем 38—58%), при висцеральном кандидозе — 30—34%.
По данным ВОЗ (1992), микозами стоп страдает от 11,5 до 18% населения. Почти каждое 10-е обращение к дерматологу вызвано онихомикозом. Частота онихомикоза составляет 5—15%, а у лиц старше 60 лет — 30%. В Финляндии (1995) он встречается у 8,4% людей, в Канаде (1997) — у 9,1%, в Испании (1993) — у 2,6%, в Италии (1996) — у 26,3%, в Великобритании (1995) у лиц старше 55 лет — у 4,7%. Подобные данные получены и в США. В последние годы повсеместно наблюдается рост заболеваемости онихомикозом, в т.ч. у детей и подростков. Так, в Великобритании среди лиц 16 лет и старше онихомикоз встречается в 2,6—2,8% случаев. Чаще поражаются ногти на стопах (в 80% случаях), реже на кистях.
Дерматофитии включают паховую эпидермофитию — эпидермофитию больших складок (возбудитель — Epidermophyton floccosum), эпидермофитию стоп (возбудитель — Trichophyton mentagraphytes, var. interdigitale), руброфитию — рубромикоз (возбудитель — Trichophyton rubrum), трихофитию, включая поверхностную трихофитию гладкой кожи лица, туловища и волосистой части головы, инфильтративно-нагноительную трихофитию (возбудители — антропофильные и зоофильные трихофитоны), микроспорию (возбудитель — Microsporum spp.), фавус (возбудитель — Trichophyton schoenleinii).

Таблица 1. Критерии NCCLS для системных антимикотиков

Инфицированию ногтей способствуют их травмы, переломы костей стоп, кистей, нарушение кровоснабжения конечностей (сердечная недостаточность, облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно, варикозное расширение вен и др.). Более подвержены заболеванию лица, страдающие тяжелыми соматическими и эндокринными заболеваниями, особенно сахарным диабетом, а также иммунными нарушениями, аномалиями образования рогового слоя кожи, получающие ГКС, иммунодепрессанты и антибиотики. Частота микозов стоп с поражениями ногтей почти в 3 раза выше у больных с сахарным диабетом, чем в общей популяции.
Основными возбудителями онихомикоза являются дерматофиты (в 80—94% случаев), среди них на 1-м месте стоит Trichophyton rubrum (T. rubrum), вызывающий поражение ногтей стоп, кистей и любого участка кожи, затем Т. mentagrophytes, var. interdigitale (T. interdigitale), в 10—20% поражающий ногти на I и V пальцах стоп и кожу III и IV межпальцевых складок, боковых поверхностей пальцев, верхней трети подошвы и свода стопы. Из трихофитонов поражение ногтей вызывают T. violaceum, T. tonsurans, T. schoenleinii, T. mentagrophytes, var. gypseum, T. verrucosum. Имеются единичные сообщения о поражении ногтей грибами рода Microsporum. Онихомикоз может быть обусловлен и Epidermophyton floccosum, намного реже — дрожжеподобными грибами Candida spp. (у 5—10% больных, но в 40% случаев поражения ногтей пальцев рук). Относительно редко он вызывается плесневыми грибами (в 3—15% случаев). Из них чаще встречается Scopulariopsis brevicaulis, вызывающий преимущественно поражение ногтей на I пальцах стоп у лиц старше 50—70 лет, затем различные виды Aspergillus spp. (A. niger, A. versicolor, A. flavus, A. glaucus), Penicillium spp., Cephalosporium spp., Altornaris spp., Acremonium spp., Fusarium spp., Scitalidium spp. и др. Поражение ногтей антропофильными трихофитонами (T. violaceum, T. tonsurans, T. schoenleinii) наблюдается, как правило, при одновременном поражении волосистой части головы и гладкой кожи. Поражение ногтей зоофильными трихофитонами и микроспорумами (M. oanis) встречается крайне редко.
В настоящее время в клинической медицине применяется около 50 природных и синтетических противогрибковых препаратов, которые относятся к 14 фармакологическим группам (см. ниже классификацию антимикотиков). Критерии чувствительности и устойчивости грибков к антимикотикам устанавливаются исходя из концентраций препаратов, достижимых при назначении их больному (табл. 1).

Классификация антимикотиков

Противогрибковые антибиотики
Полиены
· Тетраены:
— натамицин.
· Гептаены:
— амфотерицин В, нистатин, леворин, микогептин, трихомицин.
Неполиеновые антибиотики
· Гризаны:
— гризеофульвин. Азолы
· Имидазолы
— I поколение:
клотримазол, миконазол, изоконазол, бифоназол, амиказол.
— II поколение:
эконазол, тиоконазол, бутоконазол, фентиконазол.
— III поколение:
кетоконазол, оксиконазол, сульконазол.
· Триазолы
— итраконазол, флуконазол, вориконазол, терконазол, фторконазол.
Аллиламины
— нафтифин, тербинафин, бутенафин.
Пиримидины
— флуцитозин, циклопирокс. Препараты йода
— йод, калия йодид, повидонйод.
Анилиновые красители
— бриллиантовый зеленый, генциановый фиолетовый, метиленовый синий, фукорцин.
Морфолины
— аморолфин.
Арены
· Галогенизированные фенолы:
— галапрогин, нитрофенол.
· Тиокарбонаты:
— толнафтат, толциклат. Ингибиторы синтеза глюкана
— каспофунгин, микофунгин, анидулафунгин.
Бис-четвертичные аммониевые соли
— декамин.
Производные ундециленовой кислоты
— ундециленовая кислота, ундецилинат меди, ундецилинат цинка.
Карбоновые кислоты
— октицил.
Производные борной кислоты
— борная кислота, тетраборат натрия.
Препараты растительного происхождения
— анмарин.