Аллиламины - противогрибковые средства

Указатель лекарственных средств
Бутенафин
Нафтифин
Экзодерил
Тербинафин
Ламизил
Медофлоран
Тербизил
К аллиламинам (производные N-метилнафталина) относятся синтетические антимикотики тербинафин, назначаемый внутрь и местно, нафтифин и бутенафин, предназначенные для наружного применения.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Тербинафин обладает широким спектром фунгицидного или фунгистатического действия в отношении дерматофитов, плесневых, дрожжевых, дрожжеподобных и некоторых диморфных грибов. Тербинафин оказывает фунгицидное действие (см. ниже «Спектр фунгицидного действия тербинафина») на дерматофиты (МПК 0,06 мкг/мл) родов Trichophyton spp. (T. rubrum, T. mentagrophytes, T. tonsurans, T. schoenleinii, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum spp. (M. canis, M. versicolor, M. gypseum) и Epidermophyton (E. floccosum), дрожжеподобные грибки рода Candida spp. (в основном C. albicans), Aspergillus spp., возбудители разноцветного, или отрубевидного, лишая (Malassezia furfur, или Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare), подкожных микозов (Sporotrix schensckii) и глубоких микозов (Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum). Тербинафин действует также на некоторые простейшие (лейшмании и трипаносомы). Несмотря на такой широкий спектр противогрибковой активности аллиламинов in vitro, клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов (грибковых заболеваний кожи и ее придатков).
Нафтифин также действует на дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp. и Epidermophyton floccosum), дрожжи (Candida spp.), плесневые грибы (Aspergillus spp.) Malassezia furfur, Sporotrix schensckii. Кроме того, обладает антибактериальной активностью в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, оказывает местное противовоспалительное действие, уменьшает зуд. Характеризуется продолжительным действием (в течение суток).
Механизм действия аллиламинов связан с ингибированием скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба (рис. 1). Это приводит к подавлению синтеза эргостерина, с чем связан фунгистатический эффект, и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает разрушение мембраны и гибель грибковой клетки (фунгицидный эффект).

Фармакокинетика

Аллиламины обладают высокой липофильностью. При наружном применении они хорошо проникают во все слои кожи, создавая в них концентрации, превышающие МПК для основных возбудителей дерматомикозов. Системная абсорбция тербинафина при местном применении менее 5%, нафтифина — 3—6%. Всосавшаяся часть нафтифина частично подвергается биотрансформации в печени, экскретируется с мочой (10—50%) и с желчью. Т1/2 — 2—3 сут.
После приема внутрь тербинафин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Пища в незначительной степени снижает всасывание. Биодоступность 40—80% из-за эффекта первого прохождения через печень. Максимальная концентрация после приема 250 мг составляет 0,97 мкг/мл и достигается через 2 ч. Период полуабсорбции составляет 0,8 ч.
Период полураспределения — 4,6 ч. Равновесная концентрация устанавливается к 10—14-му дню. На 99% связывается с белками плазмы. Не кумулирует. Объем распределения более 200 л. Хорошо проникает в кожу. Диффундирует через дерму и накапливается в липофильном роговом слое кожи, секретируется сальными и частично потовыми железами, в результате чего создаются высокие концентрации в волосяных фолликулах, ногтях. На 2-й день приема суточной дозы концентрация в роговом слое кожи возрастает в 10 раз, на 12-й — в 70 раз. Тербинафин появляется в дистальных частях ногтевой пластинки через 3—18 (в среднем 7,8) нед от начала лечения, иногда через 1—2 нед. Фунгицидные концентрации в коже и ногтях достигаются в течение первых нескольких недель и сохраняются на уровне 0,19—0,28 мкг/г (превышающем МПК для дерматофитов) до 6—9 мес после окончания лечения, но в дистальной части ногтя — только в течение 1—2 мес после отмены. Равновесные концентрации в ногтях составляют 0,25— 0,55 мкг/г, при длительном лечении — до 1,01 мкг/г. Скорость диффузии пре
вышает скорость роста ногтя. Тербинафин проникает во многие ткани и в материнское молоко.
Т1/2 тербинафина из плазмы — 11— 18 ч— возрастает при почечной и печеночной недостаточности. Период полувыведения из тканей 200—400 ч. Подвергается биотрансформации в печени при участии изоферментов цитохрома Р450 с образованием 15 неактивных метаболитов. От 70 до 80% дозы экскретируется с мочой, главным образом в виде метаболитов. Частично выводится через кожу. Общий клиренс снижается при заболеваниях печени и почек.

Место аллиламинов в терапии

Показания:
· дерматофитии (трихофития, эпидермофития, микроспория, руброфития) гладкой кожи, паховой области и стоп, волосистой части головы, онихомикоз-
· кандидоз кожи-
· разноцветный, или отрубевидный, лишай-
· хромомикоз.
Местная терапия онихомикоза показана больным с дистальным, латеральным и дистально-латеральным типом, при площади поражения до 50%, если не затронут матрикс, инфицированы не все ногти, а также при наличии противопоказаний к применению антимикотиков системного действия.
Системная терапия пероральными противогрибковыми препаратами показана больным с множественным поражением ногтей и кожи, с дистально-латеральным типом поражения и вовлечением в процесс матрикса, с проксимальным или тотальным типом, а также при отсутствии эффекта от местной терапии.
При онихомикозе могут использоваться 5 пероральных антимикотиков системного действия: тербинафин, итраконазол, флуконазол, менее эффективны и более токсичны кетоконазол и гризеофульвин. Препаратом выбора является тербинафин, так как он наиболее активен против дерматофитов, вызывающих до 94% онихомикозов.
Курс лечения тербинафином составляет при дерматофитиях и кандидозах кожи — 2—6 нед, при дерматомикозах волосистой части головы — 4 нед, при онихомикозах — 1,5—3 мес (при поражении ногтей пальцев кистей — 1,5 мес, ногтей пальцев стоп — 3 мес, ногтя большого пальца стопы — до 4—6 мес и более). При онихомикозах клинический эффект наблюдается через несколько месяцев после прекращения лечения — после замещения пораженного ногтя.
При применении внутрь тербинафина полное излечение онихомикозов достигается в 93—96% случаев.

При разноцветном (отрубевидном) лишае аллиламины применяются только местно.
Переносимость, побочные эффекты

При накожном применении тербинафина или нафтифина иногда отмечаются зуд, жжение, гиперемия и сухость кожи.
При пероральном приеме тербинафина возможны следующие побочные эффекты.
· Со стороны пищеварительной системы: тяжесть в желудке, боли в животе, нарушение вкуса, анорексия, тошнота, рвота, диарея, редко — холестаз, гепатит, печеночная недостаточность.
· Со стороны нервной системы: возбуждение, головная боль, головокружение.
· Со стороны кроветворной системы:
в редких случаях встречаются нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения.
· Аллергические реакции наблюдаются редко: кожная сыпь, зуд, крапивница, артралгия, миалгия, в исключительных случаях — синдром Лайелла, синдром Стивенса—Джонсона.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату (данные о перекрестной аллергии отсутствуют).
·
Беременность. Кормление грудью.
Острые и тяжелые хронические заболевания печени.
Выраженная почечная недостаточность.
Во время лечения тербинафином не рекомендуется употреблять спиртные напитки.
Следует не допускать попадания аллиламинов для местного применения в глаза, на слизистые оболочки и открытые раны.

Предостережения Взаимодействия

Экспериментальные данные свидетельствуют об отсутствии эмбриотоксического действия тербинафина и влияния его на фертильность. Опыт применения тербинафина у беременных женщин ограничен. Тербинафин не должен назначаться во время беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Больные с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или концентрация креатинина в сыворотке крови более 300 мкмоль/л) должны получать половину обычной дозы тербинафина.
При развитии выраженных нарушений функции печени тербинафин следует отменить.
Данных о применении тербинафина у детей до 2 лет нет.
У пациентов пожилого возраста при нормальной функции печени и почек коррекции режима дозирования не требуется.
Тербинафин, в отличие от других системных антимикотиков, мало влияет на цитохром Р450 и поэтому вызывает незначительное снижение или повышение клиренса ЛС, которые метаболизируются через систему цитохрома Р450 (циклоспорин, толбутамид, оральные контрацептивы). В экспериментальных исследованиях выявлено, что тербинафин подавляет метаболизм, опосредуемый цитохромом-2D6. Эти данные могут быть клинически значимыми для препаратов, которые преимущественно метаболизируются этим ферментом, таких, как трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы МАО-В. Элиминация тербинафина может быть ускорена препаратами, которые вызывают индукцию микросомальных ферментов печени (барбитураты, рифампицин) и замедлена препаратами, которые ингибируют эти ферменты, — цитохром Р450 (циметидин, терфенадин). В таких случаях доза тербинафина нуждается в корректировке.