Противогрибковые антибиотики - противогрибковые средства

Указатель лекарственных средств
Амфотерицин В
Гризеофульвин
Леворин
7-Дигидро-5-дегидрокандидин*
Натамицин
Пимафуцин
Натамицин/неомицин/гидрокортизон
Пимафукорт
Нистатин Трихомицин*
1 ЛС, зарегистрированное в РФ: Микогептин.

К противогрибковым антибиотикам, которые являются природными соединениями, относятся амфотерные полиены и неполиеновые антибиотики из группы гризанов (гризеофульвин). По химической структуре полиены подразделяются на тетраены (натамицин) и гептаены (амфотерицин В, нистатин, леворин, микогептин, трихомицин). Гризеофульвин продуцируется Penicillium griseofulvum, Penicillium nigricans, Penicillium patulum, Penicillium raistrickii, Penicillium janczewski. Амфотерицин В, нистатин, леворин, микогептин и трихомицин продуцируются соответственно Streptomyces nodosus, Streptomyces noursei, Streptomyces levoris, Streptomyces mycoheptinicum, Streptomyces halhijoensis. Системное действие оказывают амфотерицин В, гризеофульвин и отчасти микогептин.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Полиены в низких концентрациях оказывают фунгистатическое действие, в высоких — фунгицидное. Так, фунгицидное действие амфотерицина В проявляется в концентрации более 3 мкг/мл при рН 4,0 и экспозиции больше 12 ч. Противогрибковый эффект обусловлен необратимым связыванием препаратов с эргостеролом грибковой мембраны (рис. 1), что ведет к нарушению ее целостности, повышению проницаемости, потере ионов и других низкомолекулярных водорастворимых веществ цитоплазмы, падению рН внутри клетки с 6,1 до 5,2, коагуляции цитоплазмы и гибели клетки. Значительно меньше полиены связываются с другими стеролами, в частности с холестеролом клеточных мембран человека. Кроме того, полиены активизируют реакции перекисного окисления, приводящие к повреждению клеточной мембраны грибов.
Полиены обладают самым широким среди противогрибковых препаратов спектром активности in vitro (табл. 2). Кроме того, они действуют на лейшмании и амебы (N. fowleri). При системном применении (амфотерицин В) чувствительны Candida spp., Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Sporotrix schensckii, Fusarium spp., возбудители мукормикоза (Mucor mucedo, Rhizopus nigricans, Rhizomucor spp. и др.), феогифомикоза (Curvularia spp. и др.), эндемических микозов (Blastomyces dermatitidis, Blastomyces brasiliensis, Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis, Paracoccidiodes brasiliensis). К полиенам устойчивы дерматофиты, псевдоаллешерии (Pseudallescheria boydii, МПК > 2 мкг/мл), актиномицеты, нокардии, а также ряд штаммов Candida lusitaniae, Candida tropicalis и Aspergillus terreus. Описаны случаи устойчивости к амфотерицину В Cryptococcus neoformans при длительном лечении больных СПИД. Антифунгальная активность in vitro обычного и липосомального амфотерицина В одинакова. Однако in vivo липосомальный амфотерицин В обладает более высоким сродством к богатой эргостеролом мембране клетки гриба. При местном применении полиены (нистатин, леворин, микогептин, трихомицин, натамицин) действуют преимущественно на Candida spp. Натамицин, леворин и трихомицин активны также в отношении Trichomonas vaginalis. В очень высокой концентрации (100 мкг/мл) нистатин оказывает бактериостатическое действие на грамположительные микроорганизмы, в концентрации 0,5—1,5 мкг/мл трихомицин подавляет рост некоторых анаэробов. Приобретенная устойчивость к полиенам развивается медленно, но является полной перекрестной. Она связана с изменением наружной мембраны — уменьшением содержания в ней эргостерола.

Рис. 1. Синтез холестерина у человека и эргостерина у гриба, точки приложения противогрибковых препаратов

Неполиеновый фунгистатический антибиотик из группы гризанов гризеофульвин активен в отношении нитчатых грибов: трихофитонов (Trichophyton spp.) всех видов (T. mentagraphytes, T. rubrum, T. gallinae, T. concentricum, T. violaceum, T. tonsurans, T. quinckeanum, T. ferrugineum, T. equinum, T. verrucosum, T. megninii), многих видов Microsporum spp. (M. udouinii, M. canis, M. gypseum), а также Epidermophyton floccosum, Epidermophyton achorionum. Фунгистатическая концентрация гризеофульвина составляет 0,2— 0,5 мкг/мл. К нему устойчивы грибы Кандида, актиномицеты, а также большинство возбудителей глубоких микозов (криптококки, кокцидии, гистоплазмы и др.). Нарастания устойчивости в процессе лечения гризеофульвином практически не наблюдается. Перекрестной резистентности с другими противогрибковыми антибиотиками не установлено. Механизм действия препарата состоит в связывании с протеинами (димерами тубулина) в микротрубочках клеточных ядер грибов, нарушении веретена деления, подавлении репликации ДНК, что приводит к угнетению митоза грибковых клеток на стадии метафазы. Кроме того, препарат подавляет синтез белка в грибковой клетке из-за нарушения связи с матричной РНК. Связываясь с микротрубочками цитоплазмы, антибиотик нарушает внутриклеточный транспорт компонентов клеточной стенки гриба. Ограниченность спектра действия объясняется тем, что проникновение гризеофульвина внутрь клетки обеспечивается специальной транспортной системой, имеющейся только у дерматофитов. МПК для них находится в пределах 0,1—5 мкг/мл.

Фармакокинетика

Полиены практически не всасываются с поверхности кожи и из ЖКТ. Например, при пероральном приеме нистатина биодоступность составляет 3—5%, а фунгистатическая концентрация в крови обнаруживается лишь при использовании очень больших доз (не менее 10 млн. ЕД, что в 10—20 раз больше средней разовой дозы). При приеме внутрь полиены почти полностью выводятся с калом в неизмененном виде. Исключение составляет амфоглюкамин (смесь N-метилглюкаминовой соли амфотерицина В с N-метилглюкамином) — водорастворимый таблетированный препарат амфотерицина В, предназначенный для приема внутрь и хорошо всасывающийся из кишечника. Частично всасывается также микогептин, но он плохо проникает в ткани, выводится почками.
В/в применяются амфотерицин в комплексе с натриевой солью дезоксихолевой кислоты, коллоидная дисперсия амфотерицина В (холестерилсульфат амфотерицина В), липидный комплекс амфотерицина В и липосомальный амфотерицин В (табл. 3). В настоящее время для внутривенно введения при системных микозах создан также липосомальный нистатин. (Липосомы — субмикроскопические липидные пузырьки, внутри которых находится лекарственное вещество. При инкубации в человеческой плазме в течение 72 ч из липосом диссоциирует менее 5% амфотерицина В.) При внутривенно введении 0,5—1 мг/кг амфотерицина В концентрация его в крови достигает 1,5—3 мкг/мл, сохраняется на данном уровне 6—8 ч, затем медленно снижается. (Для создания такой же концентрации пероральная доза амфотерицина В должна была бы быть в 100 раз больше.) Липосомальный амфотерицин В при внутривенно введении создает более высокую пиковую концентрацию (10—35 мкг/мл — при введении 3 мг/кг, 25—60 мкг/мл — при введении 5 мг/кг), чем обычная лекарственная форма, и обладает большей способностью к кумуляции. При введении липидного комплекса амфотерицина В концентрация в сыворотке ниже, чем дезоксихолата амфотерицина В, в связи с быстрым проникновением препарата в ткани.

Таблица 3. Клиническая фармакокинетика амфотерицина В и его липидных форм

Амфотерицин В на 90—95% связывается с бета-липопротеинами крови. Объем распределения 1,59—4 л. Объем распределения липидного комплекса амфотерицина В несколько больше. Липосомальный амфотерицин В имеет меньший объем распределения (0,37 л), т.е. он дольше циркулирует в сосудистом русле. Амфотерицин В хорошо проникает в легкие, селезенку, печень, почки, надпочечники, мышцы, значительно меньше — в плевральную, перитонеальную, синовиальную и внутриглазную жидкости. Плохо проходит через ГЭБ. В спинномозговой жидкости обнаруживается в минимальных количествах (0,01— 0,07 мкг/мл, или 2—5% от уровня в плазме крови). При менингитах вследствие повышения проницаемости мозговых оболочек уровень препарата в ликворе повышается до 0,1—0,5 мкг/мл. Значительная часть дозы липосомального амфотерицина В не подвергается немедленному захвату ретикулоэндотелиальной системой, что проявляется увеличением площади под кривой. AUC липидного комплекса амфотерицина В, наоборот, меньше.
Т1/2 амфотерицина В — 24—48 ч, но при регулярном применении может увеличиваться до 15 сут за счет освобождения из тканей. Т1/2 липосомального амфотерицина В составляет 4—6 сут, но при длительном применении возможно увеличение до 49 дней. Предполагается, что амфотерицин В подвергается биотрансформации в тканях, однако метаболиты не обнаружены. Амфотерицин В медленно экскретируется почками в неизмененном виде: за сутки выводится 2—10% (в среднем 5%) дозы, 20—40% дозы выводится в течение 7 сут. Клиренс 20— 25 мл/мин/кг. Концентрация антибиотика в моче не превышает 1—5 мкг/мл. Амфотерицин В в липосомах не проходит через гломерулярный фильтр и проникает в ткань почек в 5 раз меньше, чем обычный. Амфотерицин В в форме коллоидной дисперсии также меньше накапливается в почках. Амфотерицин В проходит через плаценту, но не проникает в материнское молоко.
Активность полиенов наиболее высокая в слабокислой среде.
Гризеофульвин при приеме внутрь хорошо всасывается. Пищевые жиры повышают абсорбцию. Биодоступность 70— 90%. Из микронизированной (мелкодисперсной) формы антибиотик всасывается лучше. Максимальная концентрация в крови при приеме 500 мг составляет 0,5— 2 мкг/мл и достигается через 4—5 ч. Уровень в плазме крови выше, если суточная доза делится на 4 приема, а не на 2. С белками плазмы связывается на 80%. Гризеофульвин избирательно откладывается в роговом слое эпидермиса, матриксе ногтей, прикорневой зоне волос, защищая вновь образующийся кератин от поражения грибами. В нижней части рогового слоя антибиотик обнаруживается в терапевтической концентрации через 3 дня, в средней — через 10—15 дней, в верхней — через 33—56 дней. После отмены препарата через 48—72 ч он уже не определяется в роговом слое. Гризеофульвин накапливается также в печени, жировой ткани, скелетной мускулатуре, проходит через плаценту. В другие ткани и биологические жидкости проникает в незначительных количествах. Т1/2 — 15—20 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Подвергается биотрансформации в печени. Выделяется с мочой в виде 6-диметилгризеофульвина (27,5—85% дозы) и в неизмененном виде (1% дозы за сутки), а также с калом (16% дозы в виде метаболита, до 36% — в активной форме). Концентрация активного антибиотика в моче составляет 1—2 мкг/мл.

Место в терапии

Полиены применяются наружно (натамицин, нистатин, леворин, микогептин, трихомицин, амфотерицин В) для лечения кандидоза кожи, при других дерматомикозах они недостаточно эффективны. Амфотерицин В в мази применяется также для лечения подкожного аспергиллеза, феогифомикоза, осложняющего раны и ожоги, натамицин — для лечения разноцветного (отрубевидного) лишая. Внутрь назначаются нистатин, леворин, трихомицин, натамицин для лечения кандидоза кишечника. Пероральное назначение полиенов, кроме амфоглюкамина и микогептина, для лечения микозов другой локализации неэффективно. Для лечения кандидоза полости рта и глотки рекомендуется защечное применение нистатина или леворина. Вагинальные формы нистатина назначаются для лечения кандидозных вульвовагинитов и кольпитов, а леворина, трихомицина — также для лечения трихомониаза. Водорастворимые натриевые соли нистатина и леворина иногда используются для инстилляций при кандидозном цистите. Возможно применение полиенов ингаляционно при кандидозном трахеобронхите. Натамицин используется также при отомикозе. Средняя продолжительность лечения полиенами местного действия — 1—3 нед.
Микогептин внутрь назначается для лечения глубоких микозов (висцерального кандидоза, аспергиллеза, фикомикоза, криптококкоза, кокцидиомикоза, гистоплазмоза, бластомикоза) и подкожных микозов (споротрихоза, хромомикоза).

Амфотерицин В внутривенно (капельно) почти всегда применяется по жизненным показаниям. Он назначается для лечения системных микозов (аспергиллез, мукормикоз, фузариоз, феогифомикоз, бластомикоз, пенициллиоз), а также подкожных микозов (трихоспороза, споротрихоза), висцерального и некоторых форм кожно-слизистого лейшманиоза, первичного амебного менингоэнцефалита. Кроме того, амфотерицин В является альтернативным препаратом в случае неэффективности азолов системного действия при инвазивном и генерализованном кандидозе, криптококкозе, глубоких эндемических микозах (кокцидиомикозе, паракокцидиомикозе, гистоплазмозе) и споротрихозе. Амфотерицин В липосомальный применяется по тем же показаниям, особенно у больных с заболеваниями почек или почечной недостаточностью, при неэффективности или плохой переносимости стандартного препарата. Включение антибиотика в липосомы позволяет повысить его дозу без увеличения токсичности. Эффективность его при инвазивном аспергиллезе легких составляет 41—90% (в среднем 67%), при инвазивном кандидозе — 79—84%, при кандидемии у новорожденных — 93—100%,
при системных микозах у недоношенных новорожденных — 70%, при криптококковом менингите у ВИЧ-инфицированных больных — 73—80%, при криптококковом менингите у больных СПИДом — 61—67%, при висцеральном лейшманиозе — от 50— 88 до 96—100%. Амфотерицин В применяется также для эмпирической терапии системных микозов и для профилактики грибковых инфекций у больных с нейтропенией, получающих химиотерапию по поводу онкологических заболеваний и перенесших трансплантацию костного мозга или внутренних органов. Амфоглюкамин назначается при кишечном и висцеральном кандидозе, криптококкозе, пенициллиозе, подкожных микозах (споротрихозе, хромомикозе), глубоких эндемических микозах (кокцидиомикозе, бластомикозе, гистоплазмозе) и других заболеваниях, при которых показан амфотерицин В. Длительность лечения препаратами амфотерицина В при неинвазивных грибковых инфекциях составляет составляет 2—4 недели, при глубоких микозах — 4—8 нед.
Гризеофульвин применяется внутрь или наружно. Внутрь гризеофульвин назначается при грибковых заболеваниях кожи, волос и ногтей, вызванных дерматофитами, в сочетании с местной терапией. Показаниями являются трихофития волосистой части головы и гладкой кожи, в т.ч. ее хронические формы, микроспория волосистой части головы и гладкой кожи, эпидермофития гладкой кожи, вызванная красным эпидермофитоном (трихофитоном), фавус волосистой части головы и гладкой кожи, онихомикозы, вызванные ахорионом, трихофитонами и красным эпидермофитоном, а также трихофития и фавус лимфатических узлов и костей. Антибиотик неэффективен при глубоких микозах, кандидозе. Клинико-микологическая эффективность при онихомикозах не превышает 50%. Продолжительность лечения гризеофульвином микозов волосистой части головы составляет 1—3 мес, онихомикозов — от 3—12 (при поражении ногтей кистей рук) до 12—18 мес (при поражении ногтей стоп). Выздоровление наступает только при полной замене инфицированного кератина.

Переносимость, побочные эффекты

При назначении полиенов внутрь встречаются нежелательные эффекты со стороны ЖКТ (боли в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея) и аллергические реакции (сыпь, зуд, лихорадка, синдром Стивенса—Джонсона). При наружном применении иногда наблюдается раздражение кожи и слизистых оболочек.
Микогептин при приеме внутрь может вызывать диспепсические явления, головную боль, головокружение, нарушение функции почек, кожные сыпь и зуд.
Амфотерицин В при внутривенно введении и амфоглюкамин характеризуются выраженной токсичностью. Возможны следующие побочные эффекты.
· Со стороны пищеварительной системы: тошнота и рвота (в 50—80% случаев), диарея, анорексия, боли в животе, геморрагический гастроэнтерит, поражение печени (необходим контроль активности трансаминаз).
· Со стороны мочевыделительной системы: в большинстве случаев после 2—3 нед лечения развивается обратимое нефротоксическое действие (в 23—63% случаев) — полиурия или олигурия, цилиндрурия, гематурия, лейкоцитурия, гипокалиемия (в 32— 77% случаев) и гипомагниемия (требуется контроль концентрации электролитов в крови 2 р/нед), азотемия, почечная недостаточность (в 22% случаев, в т.ч. у 9% больных — тяжелая- требуется определение клиренса креатинина 2 р/нед, при нарастании явлений почечной недостаточности следует временно отменить препарат на 1—2 нед).
· Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, а также (в основном при эндолюмбальном введении) парезы, нарушение чувствительности, тремор, судороги.
· Со стороны системы органов дыхания: одышка, гипоксемия, кашель, насморк, бронхоспазм (при ингаляции).
· Со стороны сердечно-сосудистой системы: в 46% случаев — снижение АД, стенокардия, аритмия, изменения ЭКГ.
· Со стороны системы крови: у большинства пациентов, получающих амфотерицин В в течение 2 нед, развивается анемия, лейкопения и угнетение фагоцитирующей функции нейтрофилов (препарат оказывает неспецифическое действие на гранулоциты), иногда тромбоцитопения (необходим анализ крови 1 р/нед).
· Аллергические реакции: у 1—2% больных — сыпь, зуд.
· Местные нежелательные эффекты: боль при инъекции, тромбофлебит (рекомендуется профилактическое введение гепарина).
· Другие эффекты: лихорадка и озноб (отмечаются в 50—80% случаев, в связи с чем рекомендуется назначение НПВС), мышечно-суставные боли, снижение массы тела.
Амфотерицин В липосомальный в острых тестах в 50 раз менее токсичен, чем дезоксихолат амфотерицина В. Он минимально взаимодействует с клетками макроорганизма, лучше переносится больными и реже вызывает лихорадку и озноб (18% случаев), гипотензию (13% случаев), анемию, гипокалиемию (10—32% случаев) и нефротоксические эффекты (0—19% случаев). Аллергические реакции наблюдаются в 0,6—1% случаев. В клинических исследованиях побочные эффекты при использовании липосомального амфотерицина В отмечались у 48—50% больных против 90% у пациентов, получавших обычную лекарственную форму этого антибиотика.
Гризеофульвин токсичен и часто вызывает побочные эффекты.
· Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, тяжесть в желудке, боли в животе, повышение активности трансаминаз, гипербилирубинемия, желтуха, гепатит.
· Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, усталость, дезориентация, нарушение координации, парестезии, периферические невриты.
· Со стороны системы крови: лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз (требуется контроль гемограммы), реже лейкоцитоз, эозинофилия.
· Со стороны кожи: фотодерматоз.
· Аллергические реакции: макулопапулезная или уртикарная сыпь, зуд, ангио-невротический отек, волчаночно-подобный синдром, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.
· Другие эффекты: кандидоз полости рта, антабусоподобные реакции.

Противопоказания

Абсолютным противопоказанием является гиперчувствительность. (Данные о перекрестной аллергии в группе полиенов отсутствуют, у гризеофульвина возможна перекрестная аллергия с пенициллинами.) Леворин противопоказан при тяжелых заболеваниях печени, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, беременности. Микогептин противопоказан при нарушении функции печени или почек, острых желудочно-кишечных заболеваниях негрибковой этиологии, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, беременности, кормлении грудью. Относительными противопоказаниями к назначению амфотерицина В являются почечная или печеночная недостаточность, гломерулонефрит, амилоидоз, активный гепатит, цирроз печени, угнетение костномозгового кроветворения, сахарный диабет. Гризеофульвин противопоказан при выраженной лейкопении, системных заболеваниях крови, злокачественных новообразованиях, порфирии, системной красной волчанке, нарушениях мозгового кровообращения, почечно-печеночной недостаточности, беременности, кормлении грудью и детям до 1 года.

Предостережения

При использовании амфотерицина В на всех стадиях беременности, а также при кормлении грудью неблагоприятных эффектов не описано. Гризеофульвин обла
дает эмбриотоксическим и тератогенным эффектом.
У людей пожилого возраста, пациентов с заболеваниями печени или почек риск токсических эффектов амфотерицина В и гризеофульвина повышен. Амфотерицина В разводится в 5% растворе глюкозы, что следует учитывать у больных сахарным диабетом.
При лечении гризеофульвином нельзя употреблять алкоголь и подвергаться солнечному облучению. Гризеофульвин не следует назначать амбулаторно водителям всех видов транспорта и лицам, занятым на высотных работах.

Взаимодействия

Амфотерицин В (стандартный и липосомальный) фармацевтически несовместим с солевыми растворами и гепарином. При сочетании амфотерицина В с миконазолом или кетоконазолом отмечается антагонизм, с флуцитозтном — синергизм противогрибкового действия. При одновременном применении амфотерицина В с рифампицином, тетрациклинами или нитрофуранами противогрибковое действие усиливается, с миелотоксичными препаратами — возрастает риск развития анемии и лейкопении, с нефротоксичными ЛС (аминогликозидами, циклоспорином и др.) — повышается вероятность тяжелого нарушения функции почек, с антикоагулянтами — возрастает риск геморрагий, с теофиллином и сульфаниламидами — удлиняется их Т1/2, с диуретиками и глюкокортикоидами — усиливается выраженность гипокалиемии и гипомагниемии, что приводит к повышению токсичности сердечных гликзидов и курареподобных миорелаксантов. Ингибиторы микросомального окисления в печени (в т.ч. циметидин, НПВС, антидепрессанты) замедляют биотрансформацию, повышают концентрацию в крови и токсичность амфотерицина В. Гризеофульвин является индуктором микросомальных ферментов печени, поэтому ускоряет метаболизм и ослабляет действие непрямых антикоагулянтов, теофиллина, циклоспорина, пероральных противодиабетических препаратов, эстрогеносодержащих оральных контрацептивов, потенцирует действие алкоголя. Индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, фенитоин, карбамазепин, рифампицин и др.) могут ускорять биотрансформацию амфотерицина В и гризеофульвина и ослаблять их противогрибковый эффект.