Полимиксины и антифунгальные препараты - клиническая фармакология
Полимиксины. К данной группе препаратов относятся антибиотики, продуцируемые спорообразующей палочкой В. polimyxa, близкие по химической структуре (основные циклические пептиды), биологическому действию и различающиеся по степени токсичности и фармакокинетическим свойствам.
Практическое применение нашли полимиксин В, полимиксин М и полимиксин Е (колистин).
Полимиксины обладают активностью преимущественно в отношении грамотрицательных микроорганизмов (см. табл. 46), особенно синегнойной палочки.
Полимиксины ВиЕ задерживают рост кишечной и дизентерийной палочек, клебсиеллы и синегнойной палочки, иерсинии, энтеробактерий, сальмонеллы, Н. influenzae. Полимиксин В активен в отношении возбудителей, находящихся в стадии как размножения, так и покоя, однако действует лишь на внеклеточно расположенные микроорганизмы.
Полимиксин В плохо всасывается при приеме внутрь. При внутримышечном введении полимиксин В быстро всасывается и через 30 мин обнаруживается в сыворотке крови, максимальной концентрации достигает к 2 ч, Т1/2 составляет 3,5—4 ч. Полимиксин Е при внутримышечном введении всасывается несколько медленнее и его ритм введения — 2—3 раза в день. Суточная доза для взрослых составляет 1,5—2,5 мг/кг, максимальная суточная доза — 200 мг.
Полимиксины В и Е плохо проникают в ткани и через ГЭБ, выводится почками 60% введенной дозы в течение 3—4 дней, с желчью — незначительно. При недостаточности почек могут развиться нейро- и нефротоксические реакции. Полимиксины могут кумулироваться. При клиренсе креатинина 5—20 мл/мин дозу полимиксина уменьшают в 2 раза. Лечение данными препаратами следует проводить под постоянным контролем функции почек и концентрации антибиотика в крови и моче. Ограниченный спектр антимикробного действия, опасность возникновения побочных эффектов, плохое проникновение в ткани определяют особенности показаний к применению полимиксинов ВиЕ.
Полимиксины В и Е для парентерального введения являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой и клебсиеллой. При системных инфекциях, вызванных кишечной палочкой и энтеробактером, полимиксин В применяют лишь при отсутствии эффекта при лечении другими антибиотиками и в случае установленной резистентности возбудителей к ним.
Полимиксин В нефротоксичен и нейротоксичен, при лечении им могут наблюдаться лихорадка, крапивница, зуд и эозинофилия, возможно развитие дисбактериоза и суперинфекций, вызванных стафилококками, энтерококками, протеем, грибковой флорой. С особой осторожностью следует назначать препарат новорожденным, людям пожилого возраста, больным с нарушением функции почек.
Полимиксин Е внутрь назначают в дозе 3—4 мг/сут и более, для парентерального введения применяют колистинметат натрия (внутримышечно 1,5—2 мг/кг массы тела в сутки). В вену вводят его при тяжелой инфекции, при этом уровень антибиотика в крови создается в два раза выше, чем при внутримышечном введении.
Полимиксин М вводят только внутрь и применяют местно в виде мазей. Парентерально не применяют! Разовая доза —50 мг на 3—4 приема в день, суточная — 200—300 мг.
Полнены и другие антифунгальные препараты. К числу препаратов, подавляющих рост грибов, относятся соединения различной химической структуры. В эту группу входят как полиеновые антибиотики, так и некоторые производные пиримидина и имидазола, в связи с чем для клинической практики более удобным считается деление антифунгальных препаратов на средства, действующие: 1) при локальных и 2) системных микозах (табл. 65).
Нистатин является амфотерным тетраеном, содержащим микозамин. Антибиотик подавляет рост грибов рода Candida, максимальное действие его проявляется при pH 4,5—6,5, 25°, активность препарата снижается в присутствии двухвалентных ионов жирных кислот, цистеина, различных сахаров.
Нистатин плохо растворим в воде и при приеме внутрь в терапевтических концентрациях почти целиком выводится с калом в неизмененном виде. Лишь при очень высоких концентрациях (до 10 млн. ЕД) обнаруживается в крови. Применяется внутрь в таблетках. Разовая доза составляет 500 тыс.— 1 млн. ЕД через 8 ч, суточная доза 1,5—3 млн. ЕД- в тяжелых случаях при генерализованном поражении внутренних органов увеличивается до 6—10 млн. ЕД. Местно применяют его в виде мази (2 раза в день на протяжении от 2 дней до 2—4 нед), глобул и свечей (250—500 тыс. ЕД раза в сутки в течение 10—14 дней).
Л е в о р и н активен в отношении грибов рода Candida и Т. vaginalis. Применяют его в виде таблеток, капсул, мази и водной суспензии. Внутрь принимают по 500 тыс. ЕД 2—3 раза в день (курс лечения — 10—12 дней). Препарат практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта и полностью выводится с калом. Гепатотоксичен, поэтому лечение проводится под контролем функции печени. Если антибиотик применяют защечно, то таблетки рассасываются через 10—15 мин. Вагинальные суппозитории содержат 250 тыс. ЕД. Курс лечения длится 14 дней.
Леворин показан при местном микозе — кандидамикозах слизистой рта и желудочно-кишечного тракта, гениталий, трихомонадном кольпите и противопоказан при заболеваниях печени, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Таблица 65
Особенности фармакодинамики и фармакокинетики основных антифунгальных препаратов
* Другие способы введения (местно, ингаляционно, интравагинально, ректально) в таблице не указаны.
А м ф о т е р и ц и н В относится к амфотерным гептаенам. Для парентерального введения выпускают комплекс амфотерицина В с натриевой солью дезоксихолевой кислоты, обладающей значительной растворимостью в воде.
Антибиотик активен против многочисленных патогенных грибов — криптококков, бластомицетов, гистоплазм, на которые другие противогрибковые антибиотики не действуют даже в больших концентрациях (см. табл. 65). К препарату устойчивы актиномицеты, нокардии, бактерии, вирусы, простейшие. В терапевтических концентрациях препарат действует фунгистатически. Наблюдается перекрестная устойчивость с нистатином и другими противогрибковыми средствами. Активность антибиотика снижается в присутствии двухвалентных ионов, цистеина.
При введении внутрь амфотерицин В плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, для создания в крови тех же концентрации препарата, что и при внутривенном введении, внутрь приходится принимать дозу в 100 раз большую. В вену вводят 0,5—1 мг/кг массы тела в сутки. Терапевтическая концентрация сохраняется в крови в течение 6—8 ч, Т1/2 равен 20 ч. При медленном капельном введении препарата Т1/2 составляет 24—48 ч, при резко замедленном выведении из тканей (почечная недостаточность) Т1/2 достигает 15 дней. После введения препарата концентрации в перитонеальной, плевральной и синовиальной жидкостях наполовину меньше, чем концентрация в сыворотке крови. Антибиотик плохо проникает в бронхиальное дерево, спинно-мозговую жидкость, с мочой вы водится за сутки 3% от полученной дозы. Это необходимо учитывать при хронических почечных заболеваниях (нефротоксичность). В крови антибиотик находится в связи с в-липопротеинами (90—95%). За 7 дней из организма выделяется 20—40% препарата. Предполагают, что амфотерицин метаболизируется в тканях, но метаболиты его до сих пор не обнаружены.
Амфотерицин В является фунгистатиком, эффективным при генерализованных микозах, он применяется также для лечения некоторых грибковых заболеваний (гистоплазмоз, бластомикоз, криптококкоз, кандидасепсис и т. д.).
Препарат вводят капельно в вену в течение 4—6 ч, сначала в дозе 0,1 мг/кг массы тела, а затем при переносимости антибиотика и отсутствии побочных явлений ее увеличивают до 1 мг/кг массы тела. Препарат вводят через день или 2 раза в неделю (опасность кумуляции), обычно лечение продолжают 4—8 нед, за курс лечения больной получает 1,5—2 млн. ЕД. Для ингаляций (микозы в легких) вводят 50 тыс. ЕД (препарат растворяют в 10 мл воды для инъекций), применяют 1 — 2 раза в день, продолжительность ингаляции 15—20 мин, курс лечения 10—14 дней. Мазь применяют местно (в 1 г ее содержится 30 тыс. ЕД), на кожу наносят ее 1-2 раза в день.
Амфоглюкамин является водорастворимым препаратом амфотерицина В для приема внутрь.
По фармакодинамике амфоглюкамин аналогичен амфотерицину В.
Лечение начинают с назначения препарата внутрь по 200 тыс. ЕД раза в сутки после еды. При хорошей переносимости и отсутствии клинического эффекта можно увеличить дозу до 500 тыс. ЕД 2 раза в день. При локализованном висцеральном кандидозе курс лечения составляет 9-14 дней. При хроническом распространенном («гранулематозном») кандидозе и других глубоких микозах лечение может быть продлено до 3-4 нед. Лечение необходимо проводить под контролем содержания остаточного азота крови и лабораторных исследований мочи. При значениях остаточного азота выше 40 мг % или появлении в моче белка и патологических элементов (эритроциты, лейкоциты, гиалиновые цилиндры, почечный эпителий) лечение необходимо прекратить.
Микогептин — 7-дегидро-5-дегидрокандидин — по структуре близок к амфотерицину В.
Антибиотик активен в отношении возбудителей глубоких микозов (системных) и дрожжеподобных грибов. При приеме внутрь частично всасывается из желудочно-кишечного тракта и выводится мочой, вследствие чего оказывает лечебное действие при висцеральных микозах. Назначают его внутрь по 0,25 г 2 раза в сутки в течение 10—14 дней. Мазь (в 1 г содержится 15 мг микогептина) наносят 1 — 2 раза в день.
Показания и противопоказания к применению этого препарата, наблюдаемые побочные эффекты, меры предосторожности — те же, что у рассмотренных препаратов этой группы.
В группу антифунгальных средств кроме антибиотиков входят синтетические производные пиримидина и имидазола: флюцитозин, миконазол, кетоконазол.
Флюцитозин является фторированным производным пиримидина (5-флюороцитозин), применяемым в химиотерапии опухолей.
Флюцитозин подавляет рост Candida, С. neoformans, Cladosporium spp. К нему развивается устойчивость у Candida и Crvptococcus. Механизм действия антибиотика сводится к проникновению его внутрь грибковой клетки и замещению урацила при синтезе нормальной РНК фторированным производным пиримидина. Флюцитозин быстро и полностью всасывается при приеме внутрь (у здоровых людей биодоступность его составляет 80%, у больных с почечной недостаточностью она значительно меньше). Концентрация в крови после приема 1,5 г флюцитозина (45 мкг/мл) достигает максимума через 2 ч у больных криптококковым менингитом с нормальной функцией почек. У здоровых фармакокинетика его та же, но концентрация в крови ниже — 30 мкг/мл. Т1/2 у здоровых людей составляет 3—5 ч и находится в прямой зависимости от функции почек.
При введении флюцитозина в организм в крови с белком связывается 4% принятой дозы, 75% концентрации в крови можно определить в спинно-мозговой жидкости. Препарат проникает в перитонеальную жидкость, воспаленный сустав, переднюю камеру глаза, соединительную ткань и даже в бронхиальный тракт.
Антибиотик назначают внутрь в суточной дозе 2—4 г, в вену и интраперитонеально — от 50 до 150 мг/кг массы тела. При почечной недостаточности доза уменьшается.
Среди побочных явлений отмечают насморк, поносы, кожные сыпи, тромбоцитои лейкопению. При применении флюцитозина с амфотерицином В повышается нефротоксичность обоих лекарств. Неомицин, антациды уменьшают абсорбцию флюцитозина в желудочно-кишечном тракте.
Препарат показан при тяжелом системном микозе и грибковом сепсисе.
Миконазол относится к синтетическим производным имидазола. Механизм его действия сводится к изменению свойств оболочек гриба вследствие изменения метаболизма ДНК и РНК. Активен в отношении С. albicans, С. tropikalis, С. parapsilosis, Aspergillus, L. niger, С. neoformans, С. immitis, P. brasilensis.
Антибиотик плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его вводят в вену. В плазме он находится в связанном с альбумином состоянии (93%). Распределяется преимущественно в соединительной ткани, проникает в синовиальные оболочки. В клетчатку глаза и через ГЭБ проходит плохо. Изменение концентрации миконазола в крови описывается трехэкспонентной кривой: Т1/2 составляет около 26 ч. У людей миконазол метаболизируется микросомальными ферментами печени, подвергаясь окислительному дезалкилированию. Выделяются с калом два крупных и три мелких метаболита, с мочой — два крупных и один мелкий. Концентрация антибиотика в крови поддерживается на терапевтическом
уровне 4—6 ч. Его вводят капельно медленно в количестве 200—1200 мг раза в день. Средняя доза составляет 9 мг/кг массы тела в сутки.
Миконазол показан при системных микозах, вызванных чувствительной к нему грибковой флорой.
Среди побочных эффектов следует отметить тромбофлебиты, насморк, озноб, поносы, отсутствие аппетита, при быстром введении его в вену могут появиться транзиторная тахикардия и аритмия, повышение агрегации эритроцитов и гиперлипидемия.
Кетоконазол (низорал) также относится к синтетическим производным имидазола.
Фармакодинамика его близка фармакодинамике миконазола.
Антибиотик хорошо абсорбируется при приеме внутрь. После однократного приема 200 мг максимальная концентрация его в крови достигается через 2 ч. В крови препарат связан с белками (99%) и эритроцитами (15%), находится и в свободной форме — 1%. Данные о распределении препарата в тканях ограничены, но известно, что он проникает в спинно-мозговую жидкость, поэтому его используют при лечении грибкового менингита. Антациды и циметидин, обильная еда угнетают всасывание препарата. За 4 сут выводится 70% принятого количества (57% с калом, 13% — с мочой). Препарат подвергается окислительному О-дезалкилированию, окислительной деградации и ароматическому гидроксилированию. Выделяется в неизмененном виде и в виде крупных неактивных метаболитов. Биоусвояемость его находится в прямой зависимости от принятого количества. Т1/2 при дозе 200 мг составляет 2—4 ч, при повышении ее увеличивается. Изменение концентрации препарата в крови описывается биэкспонентной кривой. Отмечены изменения метаболизма кетоконазола у больных с тяжелой и выраженной печеночной и почечной недостаточностью, хотя гемодиализ и не изменяет концентрацию препарата в крови.
Между клинической эффективностью и концентрацией его в крови зависимости до настоящего времени не выявлено. Биотрансформация кетоконазола изменяется при одновременном назначении циметидина, неомицина, антацидов. Предполагается антагонизм между амфотерицином В и кетоконазолом и миконазолом. Применяют препарат по 200 мг 1 — 2 раза в день натощак, продолжительность курса лечения — 1—3 нед. при глубоких микозах. При микозе рта и влагалища назначают 400 мг 1 раз в сутки в течение 5—10 дней. Выпускаются препараты для местного и вагинального использования.
Кетоконазол показан при тяжелых системных микозах и грибковом сепсисе.
