Сердечные гликозиды при хронической застойной сердечной недостаточности - клиническая фармакология

Сердечные гликозиды
Общая фармакодинамика, Различают кардиальные и некардиальные эффекты сердечных гликозидов. К кардиальным относится способность сердечных гликозидов повышать сократительную активность миокарда, замедлять проводимость и ЧСС и увеличивать возбудимость сердечной мышцы. К некардиальным эффектам относится сосудосуживающее дей
ствие на периферические артериолы и вены и прямое диуретическое действие, не играющее, впрочем, существенной клинической роли.
Реализация основного свойства сердечных гликозидов — повышение силы сердечных сокращений — приводит к увеличению сердечного выброса, уменьшению размеров сердца, понижению венозного давления и объема крови, диурезу и уменьшению или ликвидации отеков. Этот эффект не зависит от влияния сердечных гликозидов на сердечный ритм, высвобождения или усиления действия катехоламинов. Сердечные гликозиды увеличивают способность сердца выполнять работу при данном давлении наполнения. Повышение силы и скорости сокращений сердца под действием сердечных гликозидов происходит без увеличения потребности миокарда в кислороде, что очень важно.
Сердечные гликозиды в равной степени повышают сократимость миокарда как при сердечной недостаточности, так и при ее отсутствии. Однако назначение сердечных гликозидов здоровым людям не сопровождается повышением минутного выброса, так как величина последнего определяется не только силой сердечных сокращений, но и ЧСС, пред- и постнагрузкой. Рефлекторная регуляция этих гемодинамических механизмов препятствует заметному повышению минутного выброса при усилении сократимости сердца.
Действие сердечных гликозидов на возбудимость, проводимость и автоматизм сердечной мышцы объясняется подавлением Na+— К+-активируемой АТФазы и ваготропным эффектом сердечных гликозидов. Степень подавления зависит как от дозы сердечных гликозидов, так и от индивидуальной чувствительности тканей к ним. Повышение возбудимости и автоматизма, вызванное сердечными гликозидами, может проявляться желудочковой экстрасистолией и тахиаритмией. Сердечные гликозиды увеличивают рефрактерный период в антриовентрикулярном узле и предсердно-желудочковом пучке, что приводит к удлинению предсердно-желудочковой проводимости (табл. 19).

Таблица 19
Влияние сердечных гликозидов на электрофизиологические свойства сердца

Угнетение проводимости проявляется урежением частоты сокращений желудочков при суправентрикулярных тахиаритмиях и удлинением  интервала PQ при нормальном ритме. Дальнейшее угнетение проводимости может привести к брадикардии или полной поперечной блокаде.
Сердечные гликозиды вызывают периферическую вазоконстрикцию артерий и вен, которая объясняется как прямым миотропным действием препаратов, так и стимуляцией а-адренорецепторов гладких мышц. В ряде случаев вазоспастический эффект сопровождается повышением конечно-диастолического давления, что необходимо учитывать при парентеральном назначении сердечных гликозидов в ситуациях, когда транзиторное повышение сосудистого сопротивления и АД может оказаться нежелательным (например, при остром инфаркте миокарда). Этих явлений можно избежать при медленном (в течение 15 мин) внутривенном введении препарата. При назначении сердечных гликозидов больным с сердечной недостаточностью вместо наблюдаемой у здоровых людей вазоконстрикции возникает генерализованная дилатация сосудов, что объясняется рефлекторным ослаблением симпатической вазоконстрикции (характерной для сердечной недостаточности), вторичным по отношению к улучшению сократительной функции миокарда. Сердечные гликозиды оказывают прямое действие на канальцевую реабсорбцию натрия, что также связано с подавлением Na+ — К+-активируемой АТФазы. Однако в терапевтических дозах этот эффект сердечных гликозидов проявляется слабо и не имеет существенного клинического значения. Увеличение диуреза, наблюдаемое при применении сердечных гликозидов, скорее объясняется восстановлением общей и почечной гемодинамики вследствие повышения минутного выброса сердца.
Общая фармакокинетика. Все сердечные гликозиды представляют собой комбинацию агликона (состоит из стероидного ядра с ненасыщенным лактоновым кольцом) сводной или несколькими молекулами сахара. Агликоны (генины) химически подобны желчным кислотам, стеринам, половым и кортикоидным гормонам. Между собой сердечные гликозиды различаются количеством и положением гидроксильных групп, степенью насыщенности лактонового кольца, полярностью молекул, свойствами сахаристой части (гликона), что и определяет различия в фармакокинетике и активности препаратов.
Способность препаратов растворяться в жирах определяет их хорошую всасываемость в кишечнике. Однако они плохо выделяются с мочой из-за недостаточной растворимости в воде. Напротив, препараты, хорошо растворяющиеся в воде, плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и должны вводиться парентерально. Они хорошо выделяются почками. Длительность действия таких гликозидов невелика. К первым относятся дигитоксин, дигоксин, целанид, ко вторым — строфантин, коргликон.
Продолжительность действия сердечных гликозидов зависит также и от прочности их связи с белком плазмы, что имеет прямое отношение к способности препаратов накапливаться в организме (кумуляции). Различают препараты длительного действия, средней продолжительности и непродолжительного действия (табл. 20).
Таблица 20
Продолжительность действия сердечных гликозидов и их всасываемость в желудочно-кишечном тракте (Ж КТ)
Продолжительность действия, дни

Лекарственные средства. Дигитоксин (кардитоксин) из желудочно-кишечного тракта абсорбируется почти полностью (90—100%), поэтому общая концентрация его в плазме в 15—20 раз выше, чем после приема такой же дозы дигоксина. Дигитоксин — наиболее длительно действующий препарат из группы сердечных гликозидов. Он на 97% связывается с белком плазмы, что определяет длительную циркуляцию его  в крови и высокую способность к кумуляции. Препарат метаболизируется в основном в печени, 75% дигитоксина экскретируется почками, остальное выводится с фекалиями.
Действие дигитоксина начинается через 30 мин — 2 ч после его внутривенного введения, а после приема внутрь — через 4—5 ч. Максимальный эффект после внутривенного введения препарата наступает через 4—8 ч, а после приема внутрь — через 7—10 ч. Терапевтическая концентрация в плазме составляет 14—26 нг/мл, токсическая — более 34 нг/мл. Период полувыведения препарата колеблется от 4 до 7 дней и не зависит от функции почек. При постепенной дигитализации стабильный уровень концентрации препарата достигается через 3—4 нед.
Дигоксин (ацедоксин, диголан, оксидигитоксин) абсорбируется в основном в тонком кишечнике (около 60—85%), однако биоусвояемость таблеток дигоксина может значительно варьировать. Только 20—25% дигоксина находится в плазме в связанном с белком состоянии. Период полувыведения препарата составляет 36—48 ч. В среднем ежедневно выводится 13 принятой дозы. С мочой экскретируется 80% препарата в неизмененном виде. Экскреция препарата пропорциональна уровню почечной фильтрации и, следовательно, клиренсу креатинина.
Действие дигоксина после внутривенного введения наступает через 15—30 мин, после приема внутрь — через 2—3 ч. Максимум эффекта отмечается в течение 2—5 ч после внутривенного введения и в течение 6 ч после приема его внутрь. Терапевтическая концентрация дигоксина в плазме крови 0,8—1,6 нг/мл, токсическая — более 2—2,4 нг/мл. Однако отмечаются существенные индивидуальные различия. Новорожденные и дети лучше переносят большие дозы дигоксина в пересчете на единицу массы или поверхности тела, чем взрослые. При расчете разовой дозы необходимо учитывать не общую массу тела, а только мышечную массу, так как препарат мало накапливается в жировой ткани. Устойчивая концентрация дигоксина при медленной дигитализации достигается в течение 7 дней.

Ц е л а н и д (изоланид, ланатозид, цедиланид) обладает структурным сходством с дигоксином, что определяет аналогичные фармакокинетические свойства, в том числе период полувыведения, путь экскреции, степень кумуляции. Однако целанид несколько хуже, чем дигоксин, всасывается из кишечника, а при внутривенном введении действие его начинается раньше.
Строфантин К сильно растворим в воде, что и определяет только парентеральный путь его введения. Строфантин быстро выводится почками и не накапливается в организме. Препарат мало влияет на атриовентрикулярную проводимость и ЧСС.
При быстрой дигитализации эффект наблюдается через 2—10 мин, достигая максимума через 30 мин — 2 ч. Строфантин К назначают но 0,5 мг 2 раза в день в 10—20 мл 5—20% раствора глюкозы или физиологического раствора.
Коргликон по характеру действия близок к строфантину. Эффект наступает быстро и несколько более продолжителен, чем после внутривенного введения строфантина.
Препарат назначают по 1 мл 0,06% раствора 2 раза в день. Предварительно его разводят в 10—20 мл 20% раствора глюкозы. При быстрой дигитализации эффект наступает через 5—10 мин, достигая максимума через 30 мин — 2 ч.
Показания и противопоказания к применению сердечных гликозидов.
Препараты данной группы значительно улучшают состояние больных во всех случаях сердечной недостаточности (кроме изолированного митрального стеноза с синусным ритмом, до тех пор пока не появится недостаточность правых отделов сердца), при констриктивном перикардите, перикардиальной тампонаде, суправентрикулярных тахиаритмиях пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, мерцательной аритмии, трепетании предсердий с атриовентрикулярной блокадой в отношении 2:1 — для урежения желудочкового ритма до 70—100 уд./мин, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта.
Сердечные гликозиды противопоказаны при выраженной брадикардии, атриовентрикулярной блокаде различной степени, приступах Морганьи — Адамса — Стокса, нестабильной стенокардии.
Применение и подбор адекватных доз. Существует два вида дигитализации: быстрая — с первоначальным назначением нагрузочных доз и последующим переходом на поддерживающие дозы и медленная — с применением поддерживающих доз с самого начала. Быструю дигитализацию следует проводить в стационаре для контроля за возможными токсическими эффектами, медленную — при амбулаторном лечении.
Нагрузочные и поддерживающие (ПД) дозы препаратов можно рассчитать исходя из формулы

где А — процент абсорбции препарата из желудочно-кишечного тракта.
При этом следует иметь в виду, что при нормальной функции почек элиминация дигоксина равна 37 % введенной дозы, при выраженной почечной недостаточности элиминация снижается до 14%. Поскольку экскреция дигоксина прямо пропорциональна уровню клубочковой фильтрации следовательно, и значению клиренса креатинина, расчет поддерживающей дозы (мг/сут) может быть представлен в следующем виде:

Клиренс креатинина не всегда можно определить быстро, поэтому расчет доз проводят по уровню креатинина (К) в плазме (мг/100 мл). Известны различные номограммы для расчета НД и ПД в зависимости от массы тела, функции почек, допустимого уровня риска развития побочных реакций.
Взаимодействие сердечных гликозидов с другими препаратами. Результат взаимодействия лекарственных веществ может быть оценен с практической точки зрения как желательный или нежелательный. Среди желательных результатов взаимодействия сердечных гликозидов с другими препаратами можно отметить:

1. усиление инотропного действия сердечных гликозидов при взаимодействии с адреностимуляторами (изопреналин, норадреналин, адреналин);
2. устранение аритмогенного действия сердечных гликозидов при взаимодействии с антиаритмическими препаратами I группы (хинидин, прокаинамид) и II группы (лидокаин, фенитоин).

Взаимодействие с другими препаратами приводит либо к ослаблению основных эффектов сердечных гликозидов, либо к усилению их токсического действия:

1. уменьшение абсорбции сердечных гликозидов вызывают антациды (усиление моторики желудочно-кишечного тракта) и гиполипидемические средства (холестирамин);
2. повышение абсорбции наблюдается под действием антихолинергических средств (ослабление перистальтики кишечника);
3. урежение ЧСС и брадикардия наблюдается при действии бета-блокаторов, резерпина, хинидина, антагонистов кальция;
4. атриовентрикулярная проводимость может замедляться под действием бета-блокаторов, хинидина и других антиаритмических препаратов I группы;
5. усиление аритмогенных свойств возможно при взаимодействии с диуретиками, стимуляторами, резерпином, клонидином, антагонистами кальция.

Токсические эффекты сердечных гликозидов. Интоксикация сердечными гликозидами проявляется в виде изменений со стороны желудочно-кишечного тракта (боли в животе, анорексия, тошнота, рвота), ЦНС (головная боль, усталость, беспокойство, бессонница, апатия и т. д.), зрительных функций (выпадение полей зрения, фотофобия, нарушение цветового восприятия, видение движущихся точек, светящихся ободков и т. д.), сердечного ритма и проводимости.
У 30% больных нарушение ритма сердечных сокращений и проводимости часто является первым и единственным проявлением дигиталисной интоксикации. Сердечные гликозиды могут вызывать практически все виды аритмий. Причем одновременно могут возникать несколько видов аритмий. Аритмии, возникающие при интоксикации гликозидами, можно разделить на три категории: 1) желудочковые аритмии, 2) суправентрикулярные аритмии, 3) аритмии с нарушением атриовентрикулярной проводимости или полной атриовентрикулярной блокадой.
Лечение дигиталисной интоксикации. Наиболее частые проявления интоксикации — единичные экстрасистолы, атриовентрикулярная блокада I степени, мерцательная аритмия брадисистолической формы — требуют только временной отмены препарата, ЭКГ-контроля и последующей коррекции дозы сердечных гликозидов для избежания повторных аритмий.
Аритмии, которые нарушают полноценность сердечного выброса из-за слишком быстрой или слишком медленной ЧСС или угрожают развитием желудочковой тахикардии, требуют медикаментозного лечения. Синусная брадикардия, остановка синусного узла и атриовентрикулярная блокада II и III степени в ряде случаев эффективно лечатся атропином (введение в вену 0,5—1 мг препарата). Непароксизмальный атриовентрикулярный узловой ритм с ЧСС выше 90 уд./мин или с блокадой входа необходимо активно лечить антиаритмическими препаратами.
Препараты калия используются для лечения эктопической экстрасистолии и не должны применяться в случаях нарушения проводимости, так как калий и сердечные гликозиды оказывают синергическое подавляющее действие на атриовентрикулярную проводимость. Нормальные значения концентрации калия в сыворотке крови не всегда отражают его содержание в организме, поэтому назначать препараты калия можно в отсутствие явной гипокалиемии. Противопоказанием к назначению препаратов калия является почечная дисфункция с гиперкалиемией. Хлорид калия вводят в вену капельно.
Используют также лидокаин по 50—100 мг внутривенно болюсом (можно несколько раз), затем внутривенно капельно и дифенилгидантоин (фенитоин) по 100 мг внутривенно медленно, затем по 100 мг 4—6 раз в день внутрь. Хинидин и прокаинамид могут устранить дигиталисную аритмию, но сами способны вызвать серьезные нарушения ритма, поэтому их применение нежелательно. Пропранолол может снять дигиталисную аритмию, однако при его введении в вену возможна асистолия.
При неэффективности антиаритмических средств выполняется кардиоверсия. Искусственный водитель ритма используется при слишком редких сердечных сокращениях или при желудочковой тахикардии, если стимуляция сердечного ритма подавляет желудочковую тахикардию.
Предотвращению интоксикации сердечными гликозидами способствует адекватный подбор поддерживающих доз и замещение потерь калия.
Особенности применения сердечных гликозидов. При некоторых клинических состояниях изменяется фармакокинетика и извращается механизм действия сердечных гликозидов.
Снижение гломерулярной фильтрации вызывает замедление элиминации дигоксина, в результате его концентрация в плазме превышает терапевтический уровень. В тех же условиях экскреция дигитоксина почти не изменяется. Наилучшим показателем экскреции дигоксина является клиренс креатинина. Функциональную способность почек можно оценить и по содержанию азота в крови. При уровне азота крови, равном 50 мг/100 мл, необходимо снизить дозу дигоксина. Сердечные гликозиды, получаемые из морского лука (просциллярин), экскретируются преимущественно желчью и не накапливаются в организме при хронической почечной недостаточности.
Перитонеальный диализ и гемодиализ существенно не изменяют экскрецию сердечных гликозидов, но могут снижать уровень калия в организме, способствуя, таким образом, проявлению аритмогенного эффекта сердечных гликозидов.
Изменение функции щитовидной железы при тиреотоксикозе и микседеме вызывает нарушения фармакокинетики дигоксина. При ее гиперфункции наблюдается понижение концентрации сердечных гликозидов из-за повышения их клиренса (гиперметаболизм). Гипофункция щитовидной железы вызывает повышение концентрации сердечных гликозидов из-за снижения их плазменного клиренса (гипометаболизм).
В пожилом возрасте доза сердечных гликозидов должна быть уменьшена, так как повышается чувствительность больных к этим препаратам. Кроме того, у таких больных отмечается увеличение концентрации сердечных гликозидов в крови за счет возрастного снижения гломерулярной фильтрации и уменьшения мышечной массы тела — основного депо сердечных гликозидов.
При ожирении расчет дозы водорастворимых сердечных гликозидов проводят по мышечной массе тела, а жирорастворимых — по общей массе.
Возникающая при легочных заболеваниях гипоксия усиливает чувствительность к сердечным гликозидам при неизмененном уровне сердечных гликозидов в крови. Это объясняется изменениями парциального давления артериальных газов и кислотно-щелочного равновесия.
Такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагнезиемия, часто возникающие при ежедневном приеме диуретиков и некоторых других средств, провоцируют токсические аритмии. При комбинировании салуретиков с калий-сберегающими диуретиками дополнительное введение калия не требуется.