Выбор препаратов при гемобластозах и других опухолях - клиническая фармакология

Острый лейкоз

Основным показанием к цитостатической терапии острого лейкоза является ранняя диагностика этого заболевания. При этом следует учитывать клинико-морфологические варианты болезни, а также возможности и квалификацию персонала, обеспечение реабилитации больных при развитии миелодепрессии.
В проведении лечения в условиях стационара различают три этапа: 1) индукцию ремиссии, 2) консолидацию ремиссии, 3) лечение в период ремиссии.
Индукция ремиссии заключается в проведении курсовой циклической интенсивной цитостатической химиотерапии согласно варианту заболевания с использованием одной из программ. При этом противопоказанием не служит анемия, глубокая тромбоцитопения и лейкопения, выраженная интоксикация и геморрагический диатез. При резко выраженной тромбоцитопении и лейкопении показана трансфузия лейко- и тромбомассы перед применением цитостатиков.
Индукция ремиссии предусматривает проведение не менее двух циклов химиотерапии. Отсутствие полного лечебного эффекта после 1—2 курсов свидетельствует о первичной резистентности больных к данной комбинации лекарств и диктует необходимость выбора другой программы. Часто после первого курса полихимиотерапии развивается индуцированная гипоплазия кроветворения, что является сигналом к проведению целого комплекса лечебных мероприятий.
Второй этап лечения — консолидация ремиссии — проводится в периоде становления ремиссии, подтвержденной данными анализа периферической крови и картиной костного мозга. Основные направления лечения:

1) эрадикация лейкозных клеток и 2) депрессивное влияние на лейкозную субпопуляцию. Фармакотерапия консолидации представляет собой дополнительный курс индукционного цитостатического лечения.

Третий этап лечения — в период ремиссии — означает дальнейшую максимальную редукцию бластных клеток, а также уменьшение числа (величины) лейкозной инфильтрации.
Дифференцированная фармакотерапия острого лейкоза основана на неодинаковом подходе к больным разного возраста (дети, молодые люди до 20 лет и взрослые) и с различной клинико-морфологической формой заболевания.
Острый лимфобластный лейкоз
Острый лимфобластный лейкоз является одной из благоприятных для лечения форм лейкоза. Наиболее распространена схема ВАМП. При выраженном опухолевом росте (лимфоаденопатия, гепатосленомегалия, тотальное поражение костного мозга) как средство выбора используют схему ЦВАМП (табл. 76), в которой противоопухолевое действие усилено циклофосфаном.
Таблица 76
Основные схемы лечения острого лейкоза

Примечание. В/в — внутривенно, в/м — внутримышечно.
При лейкопенических вариантах заболевания включается L-аспарагиназа.
При неэффективности схемы ВАМП или ЦВАМП прибегают к использованию других программ.
Противорецидивное лечение по схеме ВАМП предусматривает введение препаратов на 3, 6, 9,12-м и далее на каждом 6-м месяце ремиссии или чаще.
Острый миелобластный лейкоз
По сравнению с острым лимфобластным лейкозом острый миелобластный лейкоз значительно хуже поддается лечению. Наиболее эффективна схема АВАМП.
При быстро прогрессирующих формах лейкоза применяют комбинации рубомицина и цитозара («7 + 3» или «5 + 2»), При этом цитозар вводится непрерывно внутривенно в течение 7 или 5 дней, а рабдомицин (или рубо-мицин) — в течение 2 или 3 дней внутривенно.
Для сублейкемических форм острого миелобластного лейкоза применяется схема ЦОАП.
Программой выбора является схема О АП, включающая онковин, цитозин-арабинозид и преднизолон (см. табл. 76). Применяют также схему, включающую карминомицин.
Основным ограничением для применения цитостатиков при остром миелолейкозе является резкая гипоплазия кроветворения с развитием геморрагического диатеза и инфекционных осложнений, требующих соответствующей коррекции.
Фармакотерапия острого промиелоцитарного лейкоза складывается из ликвидации признаков ДВС-синдрома с последующим лечением рубомицином и цитозаном.
Профилактика нейролейкемии состоит из облучения головы (2400 рад на голову) и проводимого параллельно с лучевой терапией 5-кратного эндолюмбального введения метотрексата (по 2 введения в неделю) из расчета 12,5 мг/м2. В период профилактики нейролейкемии общая цитостатическая терапия продолжается.

Хронический лимфолейкоз

В настоящее время выделяют В - и Т- формы хронического лимфолейкоза (А. И. Воробьев и М. Д. Бриллиант), а также несколько вариантов его течения.
Доброкачественный вариант характеризуется умеренной лимфоаденопатией, лимфатическим лейкоцитозом до 20— 30 тыс. в 1 мкл, исчезающим после инфекции- медленным течением. При этой форме заболевания цитостатическая терапия показана при нарастании слабости, потливости, лейкоцитозе до 50 тыс. в 1 мкл. Применяют лейкеран в суточной дозе 5—10 мг, добиваясь снижения количества лейкоцитов до 20—30 тыс. в 1 мкл, но не менее.
Прогрессирующий вариант (прогрессивное увеличение лимфоузлов, повышение содержания лейкоцитов) является классическим проявлением болезни.
Применяются три схемы лечения.
Схема 1. Назначают лейкеран по 5—10 мг/сут.
Схема 2. Назначают циклофосфан по 200 мг/сут при опухолевом увеличении лимфоузлов (как в первой, так и во второй схеме необходим контроль за лейкоцитозом, который не должен превышать 50 тыс. в 1 мкл).
Схема 3 (программа М-2). 1-й день: винкристин (2 мг) и циклофосфан (10 мг/кг массы тела) внутривенно (0,5 мг/кг массы тела)- с 1-го по 4-й день — мелфалан (алкеран) (0,25 мг/кг массы тела) или сарколизин (0,3 мг/кг массы тела). Преднизолон: с 1-го по 7-й день — 1 мг/кг, с 7-го по 14-й день — 0,5 мг/кг, с 14-го по 35-й день — 0,25 мг/кг массы тела.
Поддерживающая терапия циклофосфаном — по 200 мг через день в течение 2 нед. с перерывом между курсами в 2 нед.
При опухолевом варианте хронического лимфолейкоза наблюдается значительное увеличение лимфоузлов, миндалин, селезенки при незначительном лейкоцитозе — до 20—30 тыс. в 1 мкл. Применяются три схемы лечения.
Схема 1. 1-й день: циклофосфан — 750 мг/м2- винкристин — 8 мг внутривенно- адриабластин — 50 мг/м2.
С 1-го по 5-й день применяется преднизолон внутрь по 100 мг/сут с перерывом в 3 нед. Обычно проводят 6 курсов лечения с последующей поддерживающей терапией циклофосфаном.
Схема 2. 1-й и 8-й дни: циклофосфан — 600 мг/м2- винкристин (онковин) — 2 мг внутривенно- преднизолон с 1-го по 14-й день — 60 мг/сут, начиная с 10-го дня дозу преднизолона ежедневно на 10 мг снижают. Перерыв между курсами лечения 14 дней, проводят 6 таких курсов. Поддерживающая терапия — циклофосфаном.
Схема 3. 1-й и 8-й дни: мустарген — 6 мг/м2 и винкристин — 2 мг внутривенно- с 1-го по 14-й день — преднизолон по 60 мг/сут с постепенным снижением дозы начиная с 10-го дня по 10 мг. Кроме того, применяют лучевую терапию как самостоятельный или вспомогательный метод.
При спленомегалической форме хронического лимфолейкоза (относят к опухолевой форме) сначала удаляют селезенку, а затем проводят лечение по схеме 3 или 1.
Лечение волосатоклеточного лейкоза начинают с удаления селезенки, а затем вводят хлорбутин, реже — рубомицин.
Костно-мозговой вариант хронического лимфолейкоза характеризуется цитопенией с абсолютным лимфоцитозом и замещением костного мозга лимфоцитами. Для лечения используют схему ВАМП.
При Т - ф о р м е хронического лимфолейкоза облучают кожу, а также применяют цитозин-арабинозид в течение 5 дней в суточной дозе 100 мг/м2 внутривенно с перерывом в 14 дней.

Хронический миелолейкоз

Постановка диагноза хронического миелолейкоза является показанием к фармакотерапии. В развернутой стадии болезни основной метод лечения — прием миелосана (милеран, бусульфан) начиная с малых доз — 4—6 мг/сут, или 0,06—0,1 мг/кг массы тела. При уменьшении числа лейкоцитов вдвое дозу препарата снижают наполовину, а затем при уменьшении числа лейкоцитов в 1 мкл переходят на поддерживающую дозу (2 мг препарата 1—2—3 раза в неделю). Наблюдается двухфазное действие препарата: вначале уменьшается потливость и исчезает слабость, уменьшается селезенка, в течение 2—3 нед. увеличивается число лейкоцитов за счет молодых форм, затем количество лейкоцитов падает. Нередко лечение миелосаном комбинируют с облучением селезенки.
К побочным явлениям относятся фиброз легочной ткани и повреждение эпителия.
Кроме миелосана, особенно при развитии к нему резистентности, для лечения используют миелобромол в дозе 250 мг/сут ежедневно или через день в течение 2—3 нед- 6-меркаптопурин — 100—150 мг/сут- гидроксимочевину — 1000—2500 мг/сут.
Нередко применяют комбинацию цитозин-арабинозида с тиогуанином в течение 5 сут с интервалом 9—14 дней до достижения глубокой цитопении.
Лечение бластного криза: проводят по схеме ВАМП, схемам «5 + 2» или «7 + 3», а также «трампцол» (тиогуанин+рубомицин 4-цитозин- арабинозид + винкристин или L-аспарагиназа) в виде пятидневных курсов с интервалом в 9 дней, а также близкой к ней схеме: тиогуанин — 100 мг/м2 ежедневно- цитозин-арабинозид — 100 мг/м2 ежедневно- циклофосфан — 100 мг/м2 ежедневно- винкристин — 2 мг в/в в 1-й день- преднизолон — 200 мг ежедневно.
Эритремия
При эритремии показано применение химиотерапевтических препаратов, если лечение с помощью кровопусканий неэффективно, а заболевание протекает тяжело с панцитозом (лейкоцитоз свыше 10• 103 в 1 мкл, тромбоцитоз более 10 Ю5 в 1 мкл) и спленомегалией при возрасте больного свыше 55 лет.
Наиболее часто назначается имифос в суточной дозе 50 мг внутривенно или внутримышечно ежедневно в течение 3 дней, затем через день при курсовой дозе 400—600 мг. Для лечения используют миелобромол, особенно в поликлинической практике, и при наличии лейко- и тромбоцитоза в дозе 250 мг ежедневно, а по мере уменьшения числа лейкоцитов — через день и реже (курсовая доза 7,5—10 г). Миелосан, хотя и применяется, опасен ввиду возможности развития аплазии кроветворения.
Рекомендуется также хлорбутин в суточной дозе 8—10 мг внутрь в течение 5—6 нед. до развития цитопении, после чего прерывают лечение. Используют также циклофосфан в суточной дозе 100—150 мг внутрь ежедневно до появления ремиссии или цитопении, после чего делают перерыв, а затем вновь назначают лечение.

Лимфогранулематоз

На сегодняшний день наиболее принятой является схема комплексного лечения лимфогранулематоза в зависимости от стадии заболевания и распространенности процесса. Эта схема включает в себя спленэктомию, лучевую терапию и полихимиотерапию (табл. 77).
Таблица 77 Программы фармакотерапии лимфогранулематоза

Примечание. В/в — внутривенно.
Химиотерапия в значительной степени повышает эффективность лечения при радиорезистентных и диссеминированных формах лимфогранулематоза.
Применяют также несколько схем полихимиотерапии лимфогранулематоза. При этом большое разнообразие схем обусловлено особенностями течения болезни и развитием ее резистентных форм, в частности к химиотерапевтическим препаратам. Наиболее эффективны, в том числе при III и IV стадиях болезни, схемы СОРР, (CVPP), МОРР (табл. 78). При лечении по этим схемам ремиссия достигается более чем в 80% случаев.
Методика полихимиотерапии по схеме СОРР (CVPP) предусматривает проведение 12 двухнедельных циклов с двухнедельными интервалами между ними, которые необходимы для профилактики угнетения миелоид-ного кроветворения. Обычно эффект наступает после 1—2 циклов и выражается в купировании интоксикации, уменьшении размеров лимфоузлов и объема органных проявлений. После 2—4 циклов обычно наступает полная ремиссия. Поддерживающая терапия назначается после 12 циклов по той же схеме, по которой получена ремиссия, но с трехмесячным перерывом между ними.
При частичной ремиссии в схеме лечения заменяют циклофосфан мустаргеном, допаном, адриамицином, блеомицином, нитрозометилмочевиной.

Программы химиотерапии лимфогранулематоза

Примечание. В/в — внутривенно.
Эффективность схемы МОРР (MVPP) также довольно высокая и не зависит от предшествующего лучевого лечения и полихимиотерапии.
При лечении лимфогранулематоза получили признание схемы с включением не только алкилирующих соединений, но и алкалоидов (винкристин, винбластин), а также производных подофилотоксина, которые дают возможность получить ремиссию при генерализованных формах болезни.
При развитии резистентности к лечению и при диссеминированных формах болезни используются другие схемы, включающие в себя антибиотики и цитостатики в различной комбинации (или 3—5 препаратов), а также производные мочевины.
Полихимиотерапия должна проводиться под строгим контролем периферической крови с подсчетом ретикулоцитов и тромбоцитов не реже 1 раза в неделю перед введением препарата. Дозу корригируют, основываясь на правиле де Вита (1975).
Коррекция доз препаратов при лечении лимфогранулематоза

Парапротеинемические ретикулезы

Показанием к лечению является сам диагноз парапротеинемического ретикулеза: миеломной болезни, болезни Вальденстрема или болезни «тяжелых цепей».
Для лечения миеломной болезни применяют сарколизин или циклофосфан в комбинации с кортикостероидами и анаболическими гормонами, а при неэффективности этой терапии добавляют прокарбазин. Обычно используют несколько подходов к лечению.
Курсовая терапия умеренными дозами цитостатиков с поддерживающим лечением в межкурсовом периоде.
Схема 1. Сарколизин — по 10 мг внутрь ежедневно или через день (в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов) при курсовой дозе 200—300 мг, нерабол по 10—15 мг/сут (ретаболил — 50 мг внутримышечно 1 раз в неделю), преднизолон по 10—20 мг/сут в течение всего курса лечения.
Поддерживающая терапия: сарколизин 10 мг/сут внутрь 1 раз в 5—7 дней, преднизолон и нерабол — по 10—15 мг/сут в течение 10 дней каждого месяца.

Схема 2. Циклофосфан — в вену, мышцу или внутрь в дозе 400 мг через день при курсовой дозе 8—10 г, преднизолон и ретаболил — как в схеме 1.
Поддерживающее лечение: циклофосфан по 400 мг 1 раз в 5—10 дней, преднизолон и ретаболил, как в схеме 1.
Прерывистая ударная терапия высокими дозами цитостатиков и гормонов.
Схема 3. С 1-го по 4-й день сарколизин — 10 мг/м2 и преднизолон — по 60 мг/м2. Перерыв между курсами лечения 6 нед.
Схема 4. К схеме 1 добавляется прокарбазин по 150 (мг/м2)/сут с 1-го по 9-й день или по 200 (мг/м2)/сут с 1-го по 6-й день цикла.
Схема 5. К схеме 4 добавляется винкристин в дозе 1 мг/м2 на 10—14-й день.
Схема 6. Циклофосфан — 1 мг/м2 в 1-й день, преднизолон — по 200 мг с 1-го по 4-й день курса лечения. Перерыв между курсами — 3 нед.
Схема 7. Начало лечения — схема 2, продолжение — по схеме 6.
Поддерживающая терапия малыми дозами цитостатиков.
Схема 8. Алкеран (сарколизин) — 0,02—0,04 мг/кг массы тела в сутки ежедневно.
Схема 9. Циклофосфан — 1,2 мг/кг массы тела в сутки ежедневно.
В указанных схемах преднизолон используют лишь при развитии гиперкальциемий, гемолизе, тромбоцитопении до ликвидации этих осложнений. Следует соблюдать осторожность в назначении сарколизина при хронической почечной недостаточности.
Не следует забывать о применении при этом заболевании плазмафереза, средств, влияющих на гиперкальциемию и азотемию, о лечении переломов и инфекционных осложнений.
К критериям эффективности лечения относятся:

1. снижение уровня патологических иммуноглобулинов на 50%;
2. уменьшение экскреции протеина Бенс-Джонса на 50% и более;
3. регрессия площади опухоли на 50% и более;
4. появление рентгенологических признаков заживления костных дефектов.

Для лечения макроглобулинемии Вальденстрема используется хлорбутин (лейкеран) в дозе от 4 до 12 мг/сут в зависимости от показателей периферической крови и выраженности лейкемической инфильтрации. При достижении клинического эффекта переходят на терапию поддерживающими дозами препарата.
При неэффективности лейкерана с успехом применяют циклофосфан по 50—200 мг/сут в сочетании с лучевой терапией, особенно при лимфоаденопатии и спленомегалии.
Кроме того, рекомендуются кортикостероиды и анаболические гормоны, а также гемотрансфузии, при синдроме высокой вязкости — плазмаферез.
При болезни «тяжелых цепей» используют эмбихин мельфалан, циклофосфан, облучение селезенки, кортикостероиды.