Пенициллины - клиническая фармакология

Видео: Пенициллин

АНТИБИОТИКИ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА Пенициллины
В настоящее время антибиотики группы пенициллинов делятся (С. М. Навашин, И. П. Фомина, 1982) на природные пенициллины, имеющие гетероциклическую структуру, и их биологически активные аналоги, полученные синтетическим или биосинтетическим путем.
Классификация пенициллинов

1. Природные пенициллины (бензилпенициллин, его калиевая и натриевая соли и эфиры, феноксиметилпенициллин, новокаиновая соль, бициллин I, бициллин III, бициллин V).
2. Полусинтетические пенициллины:

а) пенициллиназоустойчивые с преимущественной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов (в том числе образующих пенициллиназу множественно устойчивых стафилококков): метициллин, нафциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин-
б) широкого спектра действия:

1. активные в отношении большинства грамотрицательных (кроме синегнойной палочки) и грамположительных (за исключением пенициллиназообразующих стафилококков) микроорганизмов;
2. активные в отношении синегнойной палочки и других грамотрицательных бактерий: карбенициллин, тикарциллин, азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин;
3. с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных бактерий: мециллинам, пивмециллинам, бакмециллинам, ацидоциллин (активны в отношении кишечной палочки, протея, клебсиелл, сальмонелл, шигелл и т. д.);
4. комбинированные антибиотики: ампиокс (ампициллин/оксациллин, 2:1);
5. кислотоустойчивые, но инактивируемые пенициллиназой: фенетициллин, пропициллин, фенбенциллин (применение ограничено приемом внутрь, не имеют преимуществ перед феноксиметилпенициллином)

Видео: Уникальное открытие века.Лекарство для борьбы с массой болезней.Пенициллин

Бензилпенициллин представляет собой одноосновную кислоту. В виде свободной кислоты препарат плохо растворим в воде и нестоек, поэтому в медицинской практике применяется в виде хорошо растворимых солей натрия, калия и т. д., а также эфиров. Пенициллин действует на микроорганизмы, расположенные как внутри, так и вне клеток. Действие его на внутриклеточные микроорганизмы менее надежно. Концентрация пенициллинов в клетке составляет 60% от его концентрации в крови, в связи с чем 5—10% микробов, находящихся в клетках, выживают.
Натриевая соль бензилпенициллина действует на грамположительные кокки и палочки, актиномицеты, грамотрицательные кокки и палочки, за исключением Е. coli, Н. influenzae, Klebsiella, Salmonella, Shigella, M. tuberculosis, риккетсий, вирусов, простейших (табл. 54, 55, 56).
Препарат быстро всасывается и быстро выводится из организма при внутримышечном введении. При приеме внутрь он разрушается пенициллиназами кишечной флоры и не устойчив в кислой среде, поэтому может применяться только парентерально. Основные фармакокинетические параметры бензилпенициллина указаны в табл. 57. Средняя терапевтическая концентрация его в крови сохраняется 3—4 ч, поэтому препарат необходимо вводить не менее 6 раз в сутки.
Т а б л и ц а 56. Основные свойства пенициллинов (по Л. Е. Бриан)

пенициллин «X»), причем через почечные канальцы выделяется 80%, путем клубочковой фильтрации — 20% препарата. Бензилпенициллин в значительных количествах экскретируется с желчью, при этом концентрация препарата в ней в 3—5 раз выше, чем в крови. Небольшие количества бензилпенициллина выводятся с молоком, потом, слюной.
Скорость выведения препарата зависит от лекарственной формы, метода введения и индивидуальных особенностей организма больного. Быстрое выведение из организма является недостатком антибиотика, что влечет за собой необходимость частых инъекций для поддержания достаточно высоких концентраций его в крови. Для устранения такого недостатка созданы препараты, которые медленно всасываются и трудно растворяется, что приводит к пролонгированию их эффекта.
Средняя терапевтическая однократная доза для парентерального введения бензилпенициллина 1 млн. ЕД, суточная — 6 млн. ЕД.
В тяжелых случаях инфекции (сепсис, инфекционный эндокардит, менингит, тяжелая форма острой пневмонии и другие состояния) суточная доза может быть увеличена до 20 млн. ЕД. При газовой гангрене и сепсисе, вызванном протеем, максимальная суточная доза может достигать 40 млн. ЕД и более.
Следует избегать смешивания растворов пенициллина с кислотами, щелочами, спиртами, марганцево-кислым калием, перекисью водорода.

Фармакокинетика пенициллинов

Примечание. Р/о — введение препарата внутрь- р/е — введение препарата парентерально, (+) — наличие, (—) — отсутствие метаболитов.
* Расчет на площадь тела 1,73 м2- ? — данные отсутствуют.
При тяжелых септических состояниях пенициллин вводят внутривенно микроструйно или капельно либо в дистиллированной воде для инъекций или изотоническом растворе хлорида натрия. Добавление к раствору других медикаментов недопустимо. В вену его вводят 1—2 раза в сутки в сочетании с введением в мышцу.
Пенициллин можно вводить эндолюмбально (менингиты и т. д.), внутриартериально (тяжелые инфекции конечностей и т. д.), эндолимфатически (нагноительные процессы в брюшной полости и остеомиелит), интратрахеально — через катетер (нагноительные процессы в легких), в виде аэрозолей, орошения растворами брюшной полости при нагноительных процессах в ней (во время оперативного вмешательства). Пенициллин можно вводить внутриплеврально и в полость сустава.
Продолжительность лечения пенициллином колеблется от нескольких дней до 2 мес. и более в зависимости от тяжести инфекционного процесса.
Применение бензилпенициллина показано во всех случаях чувствительности к нему выявленного возбудителя. Препарат остается антибиотиком выбора при лечении инфекции, вызываемой данным возбудителем. Подтверждение чувствительности к нему возбудителя считается обязательным при заболеваниях дыхательного, урогенитального трактов, менингите, эндокардите и других тяжело протекающих инфекциях.
Противопоказанием служит наличие в анамнезе аллергических реакций на препараты группы пенициллина, бронхиальной астмы. К побочным эффектам относятся аллергические реакции.
Метициллин (натриевая соль) по антимикробному действию аналогичен пенициллину, но менее активен (в 50 раз) в отношении пенициллиназонегативных стафилококков, стрептококков, пневмококков. Метициллин не инактивируется пенициллиназой и поэтому эффективен в отношении возбудителей (особенно стафилококков), продуцирующих этот фермент. Препарат разрушается в кислой среде, поэтому его не принимают внутрь.
Фармакокинетика препарата представлена в табл. 57.
Метициллин хорошо проникает в ткани и жидкости, костную ткань, миндалины, но в норме не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Экскретируется с желчью (2—3%) и мочой (60—70% в активной форме). Метаболиты метициллина не обнаружены.
Однократная доза препарата составляет 1 г каждые 4—6 ч, вводить его следует внутримышечно, так как при введении в вену нередко развиваются тромбофлебиты. Растворы метициллина для введения нестойки. Максимальная разовая доза достигает 2 г, суточная — от 6 до 12 г. Длительность введения препарата зависит от течения заболевания. Метициллин можно вводить также в полость плевры, в спинно-мозговой канал.
Показан метициллин при лечении тяжелых инфекций, инфекционного эндокардита, септицемии, эмпиемы, абсцесса легкого, пневмонии, флегмон, раневой инфекции и других состояний, вызванных устойчивыми к пенициллину пенициллиназопозитивными стафилококками- тяжелых инфекций стафилококковой этиологии до определения возбудителя и его антибиотикограммы. В такой ситуации лучше начинать лечение метициллином в сочетании с пенициллином или другими антибиотиками. Метициллин также вводят при устойчивости возбудителя к тетрациклину, левомицетину, макролидам и некоторым другим препаратам (см. табл. 55).
В связи с большей частотой и своеобразием проявления побочного эффекта (нейтропения, нефропатия) по кислотолабильности метициллин уступает место оксациллину и другим изоксазолиловьм пенициллинам.
Оксациллин (натриевая соль) относится к полусинтетическим пенициллинам изоксаголиловой группы, по фармакодинамике он подобен метициллину, но устойчив в кислой среде, что делает его пригодным для приема внутрь.
Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, его биодоступность меняется в зависимости от приема пищи, поэтому оксациллин лучше принимать натощак (см. табл. 57). Терапевтическая концентрация препарата в крови сохраняется 3 ч после приема 0,5 г внутрь за 1 ч до еды или спустя 2—3 ч после еды. Растворы для парентерального введения сохраняют активность в течение 9 дней и больше. Оксациллин проникает в различные ткани и органы подобно пенициллину. При внутримышечном введении концентрация оксациллина в крови выше, чем при приеме внутрь Эти различия менее выражены у диклоксациллина при обоих путях введения, что обусловлено его лучшей всасываемостью из желудочно-кишечного тракта. Преимущество диклоксациллина над оксациллином заключается в его более высокой кислотоустойчивости и большей активности в отношении пенициллиназообразующих бактерий. Клоксациллин при тех же фармакодинамических и фармакокинетических показателях, что у оксациллина, дает более высокую концентрацию в сыворотке крови. Соотношение концентраций в крови после введения высоких доз оксациллина, клоксациллина, диклоксациллина в вену составляет 1:1,27:3,32. При парентеральном введении диклоксациллина отмечается резкая болезненность. Диклоксациллин нельзя вводить внутри-артериально ввиду его раздражающих свойств, следует избегать попадания его в подкожную клетчатку.
Выводятся препараты из организма главным образом с мочой и желчью.
Вышеперечисленные антибиотики следующим образом можно расположить по степени активности в отношении пенициллиназообразующих стафилококков:
бензил пенициллин         — I (неактивен),
метициллин                    — больше 50,
оксациллин                     — больше 250,
диклоксациллин               — больше 250,
по степени активности в отношении стафилококков, не образующих пенициллиназу:
бензил пенициллин         — 1 (активен),
метициллин                    — 0,01—0,025
оксациллин                         — 0,1—0,2,
диклоксациллин                                 — 1,0—0,5
При нарушении выделительной функции почек концентрация препарата в крови возрастает в 3—12 раз. Диклоксациллин и оксациллин метаболизируются в печени, причем диклоксациллин — в меньшей степени. Внепочечные механизмы очищения крови от данных антибиотиков действуют активнее, чем у других пенициллинов, поэтому они предпочтительнее для применения при почечной недостаточности, их вводят по обычным схемам и даже в условиях анурии (см. табл. 57).
Показания к применению этих антибиотиков те же, что у метициллина.
Н а ф ц и л л и н хорошо всасывается в кровь как после внутримышечного введения, так и после приема внутрь. Сравнение циркуляции нафциллина и оксациллина показало, что после однократного внутривенного введения натриевой соли нафциллина в дозе 0,5 г на протяжении периода исследования (2 ч) концентрация его в крови здоровых лиц была ниже, чем после введения натриевой соли оксациллина в той же дозе. При внутривенном введении фармакокинетика двух препаратов однозначна, но снижение концентрации в крови оксациллина происходит быстрее, чем нафциллина (см. табл. 57). Прием пищи снижает поступление антибиотика в кровь и уменьшает количество выводимого с мочой препарата. Отмечается очень высокое содержание нафциллина в желчи, поэтому его можно применять при заболеваниях гепатобилиарной системы.
Ампициллин относится к аминопенициллинам. Антибиотик имеет широкий спектр действия, главным образом за счет грамотрицательной флоры. Ампициллин разрушается стафилококковой пенициллиназой, но, как и оксациллин, сохраняет кислотоустойчивость при приеме внутрь. По интенсивности действия на грамположительную флору он менее активен, чем пенициллин, но превосходит метициллин и оксациллин, тетрациклин и левомицетин. Ампициллин активнее тетрациклина и левомицетина в отношении Н. influenzae, N. саItaralis, различных сальмонелл- обладает равной активностью с левомицетином против представителей родов Shigella, Proteus, Enterococcus, а также Е. coli. Антибактериальный эффект ампициллина усиливается при сочетании с аминогликозидами, оксациллином. К особенностям данного препарата следует отнести, хотя и незначительное (0,5%), проникновение препарата в норме через ГЭВ. При менингококковом менингите концентрация ампициллина в цереброспинальной жидкости повышается, но уровень ее ниже, чем при менингите, обусловленном пневмококком или Н. influenzae.
Ампициллин назначают по 0,5 г каждые 4—6 ч внутрь. Суточная доза 2—4 г, в тяжелых случаях до 10 г и более- внутримышечно его вводят по 0,5 г через 4—6 ч, суточная доза составляет 1—3 г. Препарат хорошо переносится больными и обладает низкой токсичностью.
Исходя из кинетики препарата (накопления его в моче и желчи) его применение внутрь при урогенитальных инфекциях и системных заболеваниях следует считать методом выбора, обеспечивающим стабильные концентрации антибиотика в крови. При разработке схемы лечения следует сопоставлять величину концентрации антибиотика в крови со значениями МПК для выделенного возбудителя. Ампициллин не обладает нефротоксическим действием.
Для лечения инфекции, вызванной негемолитическим стрептококком, пневмококком, менингококком и гемофильной палочкой, высокочувствительными к данному антибиотику, его концентрация в крови может не превышать 1 мкг/мл, что обеспечивается при суточной дозе ампициллина 2 г.
Для лечения сальмонеллезной инфекции и заболеваний, обусловленных энтерококками, средний уровень антибиотика в крови должен быть не меньше 4 мкг/мл (суточная доза не менее 3—4 г). При лечении брюшного тифа, сальмонеллезного эндокардита и менингита, вызванного Н.           influenzae, антибиотик применяют в суточной дозе 15 г внутривенно в виде капельных вливаний в течение 3—5 ч.
Высокие дозы антибиотика переносятся хорошо, без развития токсических реакций в течение 1 — 1,5 мес. и более. Продолжительность лечения устанавливается индивидуально и определяется формой и тяжестью течения заболевания, например: при остром пиелонефрите — 2—3 нед- хроническом пиелонефрите — более 6 мес- сепсисе — 2—3 нед. (после нормализации температуры тела еще 5—7 дней, прекращают прием препарата при условии наличия 3—4 последовательно проведенных отрицательных посевов крови).
При таких заболеваниях, как пневмония, обострение хронического бронхита и т. д., продолжительность лечения составляет 5—10 дней и больше.
Низкая токсичность и практическое отсутствие опасности передозировки создают возможность применения антибиотика без особенных ограничений при лечении инфекции в условиях почечной недостаточности. Однако схему лечения корригируют, уменьшая дозу или удлиняя интервал между введениями. При остаточном азоте 80 мг% дозу антибиотика уменьшают до 2/3 суточной дозы, при остаточном азоте более 80 мг% дозу уменьшают до 1/3 суточной дозы.
Ампициллин противопоказан при его непереносимости, повышенной чувствительности к пенициллину, значительных нарушениях функции почек.
Существуют другие формы этого лекарственного средства: ампициллинтригидрат (сладкий порошок, таблетки и капсулы) и натриевая соль ампициллина для внутривенного, внутримышечного и внутриполостной введения.
Пивампициллин — пивалоилоксиметиловый эфир ампициллина — гидролизуется неспецифическими эстеразами в крови и кишечнике до ампициллина. В эксперименте и клинике показано, что пивампициллин лучше всасывается из желудочно-кишечного тракта, чем ампициллин. Разовая доза его составляет 0,125—0,5 г.
Амоксициллин — полусинтетический пенициллин, близкий по антибактериальному спектру действия к ампициллину. Антибиотик хорошо всасывается при приеме внутрь. Однократная доза его составляет 0,25—3 г для приема внутрь и 0,25—1 г для введения в вену. При приеме равных доз концентрация амоксициллина в крови примерно в два раза выше концентрации ампициллина. Фармакокинетика препарата меняется в зависимости от приема и состава пищи. Прием пищи незначительно снижает концентрацию антибиотика в крови и удлиняет время циркуляции его в организме.
Ампиокс является фиксированным сочетанием натриевых солей ампициллина и оксациллина в соотношении 2:1, или 1:1, или 2:3, имеет преимущества перед каждым из входящих в его состав компонентов: более широкий спектр действия, большую бактерицидность, умеренное связывание с белками плазмы крови, более высокую концентрацию в организме, возможность использования его в высоких дозах без токсических реакций, замедленное развитие устойчивости флоры к препарату или, же отсутствие такой устойчивости. Наблюдаемый в ряде случаев синергизм объясняют связыванием оксациллином пенициллиназы, обычно препятствующей проявлению активности ампициллина в отношении пенициллиназообразующих грамотрицательных возбудителей. Ампиокс является препаратом, назначаемым при тяжело протекающих инфекциях до определения антибиотикограммы. Не следует забывать, что при расширенном антибактериальном спектре действия антибиотик неэффективен в отношении P. aeruginosa, P. rettgeri, P. mirabilis
Ампиокс хорошо всасывается при приеме внутрь, стабилен в кислой среде. Терапевтическая концентрация его сохраняется до 6 ч. При внутривенном и внутримышечном введении концентрация ампиокса в 2—3 раза выше, чем при приеме внутрь. При введении в вену максимальная концентрация препарата достигается через 15 мин, а при внутримышечном введении — через 30—60 мин. Быстрому всасыванию препарата соответствует его быстрое выведение.
Ампиокс назначают в разовой дозе 0,5—1,0 г, суточной — 2—4 г при приеме внутрь с интервалом 6—8 ч (при внутримышечном введении интервал 4—6 ч). В тяжелых случаях можно увеличивать дозу в 1,5—2 раза. Длительность приема — от 5—7 дней до 2 нед. и более. При парентеральном введении недопустимо добавление в раствор антибиотика других лекарственных препаратов.
Карбенициллин (натриевая соль) обладает широким спектром антибактериальной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных возбудителей. Характерной особенностью является его активность против синегнойной палочки и бактероидов.
Устойчивые к ампициллину штаммы P. mirabilis обладают перекрестной устойчивостью к карбенициллину. Штаммы кишечной палочки, устойчивые к ампициллину, чувствительны к карбенициллину.
Карбенициллин кислотостабилен, однако при приеме внутрь плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его вводят парентерально. Максимальная концентрация при введении препарата в вену достигается через 15 мин с резким снижением ее к 4—6 ч, при внутримышечном введении — через 30—60 мин, снижение ее наблюдается также через 6 ч. Суточная доза при внутримышечном введении составляет 4—8 г, при введении в вену — 20—30 г. Внутривенно карбенициллин вводят струйно или капельно со скоростью 50—100 капель в 1 мин. Можно вводить его эндолюмбально в сочетании с введением в вену

1. раз в сутки, а также использовать его непосредственно перед эндолюмбальным введением в виде аэрозолей. В тяжелых случаях целесообразно комбинирование препарата с гентамицином (синергизм), но растворы этих двух препаратов смешивать нельзя (!), так как возможна их инактивация, поэтому препараты вводят раздельно. Длительность лечения карбенициллином 10—14 дней. Распределение препарата в организме изучено недостаточно, но, по экспериментальным данным, происходит подобно распределению пенициллина. В норме 4—10% препарата проникает через ГЭБ. Уровень антибиотика в костной ткани достигает 10%. Выводится он почками и печенью (соответственно 85 и 15%). При нарушении функции почек требуется обязательная коррекция дозы. При клиренсе креатинина 10—30 мл/мин антибиотик следует вводить в дозе
2. 4 г каждые 6—12 ч. При скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин интервал между введениями должен быть равен 12 ч, а в условиях печеночно-почечной недостаточности — 24 ч.

Показания к назначению карбенициллина те же, что у ампициллина.
Карфециллин является фениловым эфиром карбенициллина, предназначенным для приема внутрь.
Карфециллин уступает в активности ампициллину в отношении сальмонеллы и шигеллы, но по основным свойствам соответствует карбенициллину и кариндациллину.
Хорошо всасывается при приеме внутрь и быстро гидролизуется с образованием карбенициллина и фенола. После однократного приема 1 г карфециллина максимальная концентрация его в крови достигается через 1 ч. Динамика концентрации препарата в крови и особенности его распределения в тканях и жидкостях организма аналогичны карбенициллину. Выводится с мочой 26—42% от принятого количества препарата. Разовая доза его составляет 0,5 г, суточная — 1,5 г, в тяжелых случаях — 3 г. Длительность курсового лечения — 8—10 и более дней в зависимости от тяжести состояния больного.
Применяется карфециллин в основном для лечения инфекций мочевыводящих путей, другие показания к его назначению те же, что и у карбенициллина.
Кариндациллин — инданиловый эфир карбенициллина, предназначенный для приема внутрь, поскольку он не разрушается в кислой среде и хорошо всасывается. После всасывания антибиотик быстро гидролизуется до карбенициллина и инданола. Разовая доза его составляет 0,5 г.
Тикарциллин близок по химическому составу карбенициллину. Антибиотик плохо всасывается при приеме внутрь, поэтому вводится только парентерально.
Мециллинам — производное 6-амидинопенициллановой кислоты. Препарат очень хорошо проникает в клетки грамотрицательных бактерий. Среди других производных пенициллина мециллинам обладает наибольшей резистентностью к в-лактамазам и способностью проникать в клетки микроорганизмов.