Основные вопросы фармакодинамики - клиническая фармакология
Глава 5
ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОДИНАМИКИ
Фармакодинамика — раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных средств на организм. В этом разделе рассматриваются вызываемые лекарственными средствами биохимические и физиологические изменения, приводящие к определенным, терапевтическим или побочным, эффектам, исследуются механизмы и локализация действия лекарственных средств. Сведения об этом необходимы для рационального, наиболее эффективного применения препаратов.
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Подавляющее большинство лекарственных средств вызывает лечебное действие путем изменения деятельности физиологических систем клеток, которые вырабатывались у организмов в процессе эволюции. При этом под действием лекарственного вещества, как правило, в организме не возникает нового, неестественного типа деятельности клеток, лишь изменяется скорость протекания различных естественных процессов.
В связи с тем что различные ткани организма в своих функциях специализированы (сократимые, секреторные, инкреторные и т. д.), торможение или возбуждение физиологических процессов в их клетках приводит к снижению или усилению соответствующих функций.
Благодаря вызываемому лекарственными средствами торможению или усилению функции клеток достигается желаемый лечебный эффект.
Исходя из локализации действия и характера вызываемых изменений, можно выделить следующие основные механизмы действия лекарственных средств: действие на специфические рецепторы- действие на специфические ферменты- физико-химическое воздействие на мембраны клеток- прямое химическое взаимодействие с веществами клеток.
Подробно механизмы действия лекарственных средств изучаются в курсе общей или экспериментальной фармакологии. Здесь мы приведем несколько примеров основных механизмов действия лекарственных средств.
Действие на специфические рецепторы. Рецепторы представляют собой функциональные макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к действию определенных химических соединений. Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению ряда биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином эффекте. В процессе эволюции образовались рецепторы, чувствительные к разнообразным эндогенным регуляторам. Согласно рецепторной теории механизм действия лекарственных средств заключается в изменении скорости функционирования специфических систем организма при воздействии естественных медиаторов или экзогенных веществ на рецепторы.
Лекарственные средства, действие которых связано с прямым возбуждением или повышением функциональных способностей рецепторов, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, — антагонистами. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. При конкурентном антагонизме лекарственное вещество вступает в конкурентные отношения с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть снята большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.
Разнообразные рецепторы классифицируют по их чувствительности к естественным медиаторам и к их антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинергическими, чувствительные к адреналину — адренергическими. Холинергические рецепторы подразделяются по чувствительности к мускарину и никотину на мускариночувствительные (м-холинорецепторы) и никотиночувствительные (н-холинорецепторы). Н-холинорецепторы неоднородны. Установлено, что они различаются по чувствительности к различным веществам. Выделяют н-холинорецепторы, находящиеся в ганглиях автономной нервной системы, и н-холинорецепторы поперечно-полосатой мускулатуры.
Известны различные подтипы адренергических рецепторов, обозначаемых а1? а2, Р1? Р2. В настоящее время выделяют Н1- и Н2-гистаминовые, донаминовые, серотониновые, ониоидные и другие рецепторы.
Стимуляция или блокада определенных рецепторов приводит к возникновению эффектов, направленных на предупреждение или лечение патологических состояний.
Влияние на активность ферментов. Действие некоторых лекарственных средств основано на индукции или угнетении активности ферментов. Например, физостигмин, неостигмин и другие антихолинэстеразные средства угнетают активность ацетилхолинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, и тем самым вызывают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид, трансамин), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы.
Некоторые лекарственные средства способны вызывать индукцию ферментов и таким образом усиливать их действие. Так действуют фенобарбитал и зиксорин, которые, повышая активность глюкуронилтрансферазы печени — конъюгирующего билирубин фермента, снижают гипербилирубинемию.
Физико-химическое воздействие на мембраны клеток. Электрофизиологические процессы, лежащие в основе деятельности нервной и мышечной систем, зависят от потоков ионов, изменяющих трансмембранный потенциал. Некоторые лекарственные средства оказывают свое действие путем изменения транспорта ионов. Так действуют антиаритмические средства, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.
Прямое химическое взаимодействие. Некоторые лекарственные средства непосредственно взаимодействуют с небольшими молекулами или ионами, которые в норме или при патологии имеются в организме. Например, такие хелаты, как этилендиаминтетрауксусная кислота, прочно связывают ионы свинца. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами.
Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами.
ИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Обычно лекарственное средство предназначено для лечения одного или очень ограниченного количества заболеваний или симптомов. По основному действию препарата его относят к той или иной фармакотерапевтической группе. Однако следует помнить, что практически нет лекарственных препаратов, оказывающих абсолютно избирательное действие на тот или иной рецептор, орган или патологический процесс. Каждый препарат имеет более или менее широкий спектр действия и наряду с действием, ради которого он применяется, может вызвать ряд других положительных или нежелательных отрицательных, а подчас и опасных эффектов. Например, морфин обладает выраженным анальгетическим свойством и относится к фармакотерапевтической группе наркотических анальгетиков. Вместе с тем этот препарат угнетает дыхание, подавляет кашлевой рефлекс, вызывает седацию, запоры, бронхоспазм, высвобождение гистамина, оказывает антидиуретическое действие и т. д. Очевидно, чем больше избирательность действия лекарственного средства, тем оно лучше.
Вещества с небольшой избирательностью действия оказывают влияние на многие ткани, органы и системы, вызывая большое количество побочных эффектов. Так, противоопухолевые средства, действуя на быстро делящиеся клетки, повреждают не только ткань опухоли, но также и ткани с относительно быстрым воспроизводством клеток (костный мозг, эпителий кишечника). С другой стороны, имеются препараты с относительно высокой избирательностью действия. Таким образом, избирательность действия является одним из основных показателей в характеристике лекарственного средства.
Избирательность действия лекарственного препарата зависит также от применяемой дозы. Чем выше дозировка препарата, тем менее избирательным он становится. Это относится и к веществам химически синтезированным и к продуктам животного и растительного происхождения. Например антидиуретический гормон гипофиза регулирует содержание жидкости в организме, оказывая влияние на реабсорбцию воды в почках. Однако при повышении дозировок этого полипептида возникают качественно новые эффекты: спазм кровеносных сосудов, включая и коронарные сосуды сердца, что при достаточно высоких дозах может привести к смерти больного. Передозировка даже естественных гормонов и медиаторов, постоянно функционирующих в организме веществ (инсулин, гистамин, адреналин и т. д.), не говоря уже о чужеродных для организма лекарственных веществах естественного происхождения и синтезированных искусственным путем, может в конечном счете привести к летальному исходу.
Опасность передозировки во многом определяется таким показателем, как терапевтический индекс или широта терапевтического действия. Обычно этот показатель устанавливается в экспериментах на животных и представляет собой отношение средней токсической дозы к средней эффективной дозе (ТД 50/ЭД 50) или средней летальной дозы к средней эффективной дозе (ЛД 50/ЭД 50). Когда говорят о терапевтическом индексе или широте терапевтического действия, то имеют в виду основное действие препарата. Естественно, что для препаратов, имеющих несколько показаний к применению, должен определяться не один терапевтический индекс. Например, терапевтический индекс аспирина при его использовании для лечения головной боли значительно больше, чем терапевтический индекс этого препарата при применении его в артрологии. Таким образом, широта терапевтического действия характеризует безопасность применения препарата у большинства больных, но этот показатель непригоден для больных с повышенной чувствительностью к препарату. Профилактика его токсического действия заключается в тщательном исследовании особенностей больного, назначении лекарственного средства в возможно низких, но достаточных для получения терапевтического эффекта дозах и в тщательной оценке действия препарата и его переносимости данным больным.
ДОЗИРОВКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Действие лекарственных средств в очень большой степени определяется их дозой.
Дозой называют количество вещества, предназначенное на один прием (обычно обозначается как разовая доза). От дозировки лекарственного средства зависит не только эффективность лечения, но и безопасность больного. Еще в конце XVIII в. Вильям Визеринг писал: «Яд в малых дозах — лучшее лекарство- полезное лекарство в слишком большой дозе — яд». Тем более это правильно в наше время, когда в медицинскую практику введены чрезвычайно активные лекарственные средства, дозировки которых измеряются микрограммами. Даже небольшая передозировка таких препаратов может привести к тяжелым последствиям. В то же время для некоторых больных средние терапевтические дозы недостаточны, а увеличение дозировки приводит к появлению желаемого действия без побочных эффектов.
В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, которые определяются для большинства больных. Однако всегда следует помнить о возможности больших индивидуальных различий в чувствительности людей к лекарственным препаратам и необходимости подбора их дозировки с учетом этой особенности. Индивидуальная чувствительность зависит от таких факторов, как возраст- пол- масса тела- скорость метаболизма- состояние желудочно-кишечного тракта, кровообращения, печени, почек- лекарственная форма препарата, путь введения- состав и количество пищи- одновременное применение других препаратов и т. д. (более подробно об индивидуальных особенностях см. в разделах «Фармакокинетика», «Фармакогенетика»). Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие. При повторном применении лекарственных средств действие их может изменяться в сторону как увеличения эффекта, так и уменьшения.
Увеличение эффекта препарата, как правило, связано с кумуляцией лекарственного вещества, т. е. с его накоплением в организме. Это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выводятся из организма. К таким препаратам относятся, например, сердечные гликозиды из группы наперстянки. Накопление лекарственного вещества при его длительном применении может привести к возникновению токсических эффектов. Для предотвращения отравления дозировать такие препараты следует с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу, увеличивая интервалы между приемами или делая перерывы в курсе лечения.
Усиление действия веществ при их повторном применении может быть результатом повышения чувствительности к ним организма. Это явление, особенно характерное для препаратов белковой структуры, называется сенсибилизацией.
При повторном применении некоторых препаратов (гипотензивные средства, анальгетики, слабительные и т. д.) может происходить снижение их эффективности. Такое привыкание к действию лекарственного вещества может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его биотрансформации и выделения, а также со снижением чувствительности к нему рецепторов. В случае применения противомикробных средств привыкание развивается в результате развития устойчивости микроорганизмов к лекарственному средству. Для получения терапевтического действия в случае привыкания дозу препарата необходимо увеличивать или одно вещество заменять другим.
КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ
Эффективность и переносимость лекарственных средств, дозировка препаратов, продолжительность их назначения во многом зависят от особенностей патологического процесса и его динамики, оцениваемых прежде всего по объективным критериям.
Внедрение новых функциональных, инструментальных, лабораторных и морфологических методов, а также использование вычислительной техники значительно расширяет возможности врача в плане количественной оценки действия лекарственных средств. Назначая препарат, врач должен представлять себе, какое действие этот препарат оказывает при этом заболевании (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое), эволюцию каких субъективных и объективных симптомов, лабораторных и инструментальных показателей и в какие сроки он ожидает получить, когда и какие дополнительные исследования в связи с этим должны быть проведены в динамике для оценки эффекта терапии. При этом необходимо оценивать также эволюцию субъективных проявлений, что позволяет своевременно обнаружить и побочное действие препарата.
Срок наступления действия или отсутствие эффекта лекарственного средства имеет большое клиническое значение и позволяет решить вопрос о характере дальнейшей терапии. Например, если введение антибиотика при острой пневмонии в течение 2 сут не дает эффекта в виде четкой тенденции к снижению температуры, уменьшению количества влажных хрипов и тахикардии, следует решать вопрос об увеличении дозы препарата или замене его другим антибиотиком в соответствии с результатом бактериологического исследования мокроты.
Отбор критериев объективной оценки действия препарата варьирует. Например, при артериальной гипертонии наибольшее значение имеет измерение артериального давления, особенно базального, и в различные часы. В последнее время показана возможность более надежной и объективной оценки фармакодинамики антигипертензивных средств лишь при многосуточном мониторном наблюдении за изменениями артериального давления. При этом необходимо также следить за изменениями глазного дна, электрокардиограммы и особенно таких показателей центральной гемодинамики, как сердечный выброс и общее периферическое сопротивление.
При изучении фармакодинамики мочегонных средств, помимо контроля за диурезом, требуется определение количества электролитов, выделяемых с мочой, и изменения их соотношения в сыворотке крови. Достаточно четко определены критерии оценки фармакодинамики препаратов, назначаемых при сердечной недостаточности и стенокардии. Несколько труднее бывает оценить фармакодинамику лекарств при неосложненном инфаркте миокарда (за исключением обезболивающих средств).
При заболеваниях печени и почек для оценки фармакодинамики препаратов решающее значение приобретают данные различных лабораторных методов, с помощью которых решается вопрос о замене, снижении дозы или отмене препаратов.
При некоторых заболеваниях оценка фармакодинамики весьма затруднительна и еще более усложняется при одновременном назначении нескольких препаратов. Оценка фармакодинамики имеет также важное значение для своевременного выявления и профилактики побочного действия препарата.
Вопросы объективной оценки фармакодинамики лекарственных средств более подробно излагаются в главах, посвященных частным разделам клинической фармакологии.
