Моделирование фармакокинетических процессов - клиническая фармакология

При фармакокинетическом исследовании лекарственного средства измеряется его концентрация в биологических пробах (кровь, моча, слизь и т. д.) в определенные моменты времени. Частота и продолжительность забора биологических проб зависят от продолжительности пребывания лекарственного вещества или его метаболитов в организме.
Концентрация препаратов определяется методом жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммунного или ферментохимического анализа, полярографически, спектрофотометрически и т. д. На основании полученных значений строится график, на оси абсцисс которого отмечается время отбора проб, а на оси ординат — концентрация лекарственного вещества в биологической пробе (наиболее часто — в плазме крови) в соответствующих единицах. Полученная кривая характеризует фармакокинетические процессы, происходящие с исследуемым препаратом.
Для математического моделирования фармакокинетических процессов организм представляют в виде одной или нескольких изолированных проницаемой мембраной частей (камеры, компартменты), в которых равномерно распределяется лекарственное средство. Понятие «камера» условно, так как за ним не стоит какого-либо анатомически ограниченного пространства, это только единица формализованной фармакокинетической системы.
Такое упрощение, или формализация, необходимо для построения и расчета соответствующих математических моделей.
Наиболее простой фармакокинетической моделью является однокамерная модель, при которой организм представляется в виде единой гомогенной камеры (схема 2). Эта модель пригодна для анализа концентрации препарата в крови, плазме и сыворотке, а также для анализа в моче лекарственных средств, которые быстро распределяются между плазмой крови и другими жидкостями и тканями организма. Динамика концентрации лекарственного вещества в крови при использовании однокамерной модели представлена на рис. 2.
Данная модель предполагает, что любые изменения концентрации лекарственного средства в плазме отражают изменения его содержания в тканях. Распределение препаратов в однокамерной модели происходит быстро, вследствие чего быстро устанавливается стационарное состояние, т. е. устойчивое динамическое равновесие между поступлением препарата в кровь и выходом из нее. Однако многие лекарственные вещества поступают в ткани и выходят из них очень медленно. Кроме того, согласно однокамерной модели скорость выведения препарата из организма постоянна и характеризуется константой выведения, или элиминации (Кел). Эта константа служит для количественной оценки скорости выведения препарата из организма и численно равна тангенсу угла наклона полулогарифмической кривой к оси абсцисс.

Схема 2
Изображение организма в виде однокамерной фармакокинетической модели:
Ка — константа абсорбции, Кeэ — константа элиминации, -> — направление движения
молекул J1B

Однако скорость снижения концентрации большинства лекарственных средств пропорциональна их концентрации. Поэтому кинетические данные,

Рис. 2. Динамика концентрации лекарственного вещества в крови (однокамерная фармакокинетическая модель):
а — внутрисосудистое введение, б — внесосудистое введение, К — концентрация лекарственного вещества, t — время нахождения вещества в организме. Другие обозначения см. на схеме 2
полученные при математических расчетах однокамерной модели- для многих лекарственных веществ не соответствуют истине.
Более адекватны двух- или трехкамерные модели. При этом за центральную (обычно меньшую) камеру принимают плазму крови, составляющие ее элементы и хорошо перфузируемые органы (сердце, легкие, печень, почки, эндокринные железы)- за периферическую — плохо перфузируемые органы (мышцы, кожа, жир) (схема 3).
В этих камерах лекарственное средство распределяется с разной скоростью: быстро — в центральной и медленно — в периферической, после чего частично выводится.
Схема 3
Изображение организма в виде двухкамерной фармакокинетической модели
Обозначения см. в подписи к схеме 2

Например, после внутривенного введения лекарственное вещество сначала быстро распределяется в центральной камере, в меньшей степени — в периферической камере и частично начинает выводиться из организма. В результате концентрация его быстро падает. Эту фазу принято называть а-фазой, или фазой распределения. Затем происходит интенсивное выведение лекарственного средства и его переход из периферической камеры в центральную. Это так называемая 3-фаза, или фаза выведения (рис. 3). В определенный промежуток времени между этими фазами имеется равновесие.

Рис. 3. Динамика концентрации лекарственного вещества в крови (двухкамерная фармакокинетическая модель):
а — внутривенное, в — внесосудистое введение- 1 —фаза абсорбции, 2 — фаза распределения, 3— фаза выведения Л В- К — концентрация ЛB. На графике «а» видно, что при внутривенном введении отсутствует фаза всасывания ЛB
Кинетика распределения вещества в такой модели характеризуется тремя константами: константой скорости выведения (Кел), константой элиминации из центральной в периферическую камеру, константой перехода из периферической камеры в центральную.
Выводится из организма лекарственное вещество только через центральную камеру, периферическая служит дополнительным резервуаром.
В фармакокинетических исследованиях указанные модели используются для , оценки изменений концентрации лекарственного средства во времени в специфической камере, где проявляется желаемый терапевтический эффект препарата.

Важным фактором, влияющим на концентрацию соединений, является их выведение из организма, или элиминация. Показателем элиминации является клиренс (мл/мин). Общий клиренс — это объем плазмы или крови, из которого за единицу времени данное лекарственное средство выводится почками, печенью, легкими или биотрансформируется в организме. Поскольку основными путями выведения являются почки и печень, то общий клиренс представляет собой сумму почечного и печеночного клиренса. Под печеночным клиренсом подразумевается метаболический клиренс в печени и выведение препарата с желчью. Например, почечный клиренс циметидина составляет около 600 мл/мин, метаболический в печени — 200 и желчный — 10 мл/мин, следовательно, общий клиренс равен 810 мл/мин. Другие пути выведения, или внепеченочный метаболизм, не имеют существенного значения и при расчете общего клиренса во внимание обычно не принимаются.
Основными физиологическими факторами, определяющими клиренс, являются функциональное состояние печени, объем притока крови, скорость печеночного кровотока и функциональная способность соответствующих ферментов. Например, клиренс лидокаина, который интенсивно метаболизируется ферментами печени, зависит прежде всего от скорости его доставки к печени, т. е. от объема притекающей крови, скорости кровотока. Поэтому при снижении печеночного кровотока в результате застойной сердечной недостаточности клиренс лидокаина снижается.
В то же время клиренс фенотиазинов зависит в основном от функционального состояния ферментов. Поэтому при поражении гепатоцитов клиренс фенотиазинов резко снижается- естественно, их концентрация в крови при этом значительно возрастает.
Для определения клиренса используют формулу

где V d — объем распределения, D — доза лекарственного вещества, AUC — площадь под кривой «концентрация — время», Ту2 — период полувыведения лекарственного средства.
В клинических условиях клиренс служит для расчета дозы, необходимой для поддержания равновесной концентрации препарата в крови, т. е. поддерживающей дозы: Dвод = Cl-Css, где Css — равновесная концентрация (см. ниже).
Объем распределения лекарственного вещества Vd — это гипотетический объем жидкостей организма, необходимый для равномерного распределения всего количества данного вещества в концентрации, равной его концентрации в плазме крови.
Объем распределения зависит от различных факторов, физико-химических свойств препарата (молекулярная масса, уровень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах), которые влияют на его прохождение через мембраны- физиологических факторов — возраста, пола, общего количества жиров в организме. Например, у пожилых людей и новорожденных объем распределения снижен. Кроме того, объем распределения изменяется при некоторых патологических состояниях, особенно при заболеваниях печени, почек, сердечно-сосудистой системы и т. д.
В клинической практике объем распределения служит для расчета нагрузочной дозы препарата, требуемой для достижения его необходимой концентрации в крови: D =VdC, где D — доза, Vd — объем распределения и С — необходимая концентрация. Определяется объем распределения по формуле
где D — вводимая доза, AUC — площадь под кривой «концентрация — время».
О выведении лекарственных средств из организма можно судить и по периоду полувыведения (полуэлиминации, полусуществования), который обычно определяют как время снижения концентрации препарата в крови на 50% введенного количества препарата или выведения 50% биодоступного количества препарата (рис. 4).

Рис. 4. Определение периода полувыведения лекарственного вещества:
К — концентрация ЛB
Практически за один период полувыведения из организма выводится 50% лекарственного средства, за два периода — 75 и за три периода — 90%. Период полувыведения препарата является функцией объема распределения и клиренса:
Тогда Т12 не может служить точным показателем выведения лекарственного средства. Например, при сердечной недостаточности объем распределения лидокаина снижается в результате его плохого проникновения в ткани. Клиренс лидокаина также уменьшается за счет снижения почечного кровотока. В результате T12 если и изменяется, то незначительно. Поэтому при ориентации режима дозирования лидокаина на полученное значение T12 будет создаваться токсическая концентрация препарата в крови. В связи с этим оптимальным показателем выведения лекарственного средства остается клиренс, a Т12 служит главным образом для определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации лекарственного средства в крови, а это обычно три — пять периодов полувыведения препарата.
На практике при расчете интервала времени до создания равновесной концентрации лекарственного вещества в крови следует ориентироваться на Т1/2 этого препарата у данного больного, а не на среднее значение T1/2. Это связано с тем, что T1/2 варьирует в широких пределах при различных заболеваниях, зависит от возраста. Например, при назначении лекарственных средств детям следует учитывать, что у них Т12 препаратов, как правило, увеличен по сравнению со взрослыми людьми, и поэтому интервал введения препарата должен быть больше или дозировку его следует уменьшать.
Равновесная концентрация представляет собой такое состояние, когда количества абсорбирующегося и вводимого препарата равны. В результате концентрация лекарственного средства колеблется в определенных пределах между максимальными и минимальными значениями концентрации препарата (рис. 5).
Именно при установлении равновесной концентрации проявляется в полном объеме клинический эффект препарата. Для достижения равновесной концентрации требуется, как указывалось выше, три — пять периодов полувыведения. Из этого следует, что чем короче период полувыведения соединения, тем скорее достигается его равновесная концентрация и тем выраженнее будут ее колебания. Например, новокаинамид имеет период полувыведения около 2—3 ч и его равновесная концентрация характеризуется большим разбросом значений при назначении препарата через каждые 6 ч. Поэтому для предупреждения и уменьшения указанных колебаний равновесной концентрации в крови в последнее время все шире используются препараты в такой лекарственной форме, которая обеспечивает замедленное высвобождение препарата.

Рис. 5. Динамика концентрации (К) ЛB в крови при его повторных введениях
На практике равновесную концентрацию лекарственного средства можно вычислить по концентрации данного препарата после однократного введения:

где t — интервал времени от момента введения препарата до взятия пробы. Другие обозначения см. выше.
Если вместо константы элиминации использовать период полувыведения, то уравнение приобретает следующий вид:

где F — биодоступность препарата. Другие обозначения см. выше.
Приведенная в этих уравнениях биодоступность препарата также является важным параметром фармакокинетики. Под этим термином подразумевается количество препарата, поступающее в системную циркуляцию, по отношению к его введенной дозе, а также скорость этого процесса. Биодоступность лекарственного вещества после внутривенного введения всегда равна 100%, однако при других путях введения (внутримышечный, пероральный и т. д.) она в силу тех или иных причин меньше 100%. Поэтому на практике биодоступность определяют по формулам
(при одинаковых дозах) и (при разных дозах),

где значения AUC и D даются для введения препарата в вену, AUC и D — для применения внутримышечно и внутрь.
В связи с особой важностью биодоступности для характеристики действия лекарственного средства целесообразно разобрать этот процесс более подробно.