Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях - клиническая фармакология
АТИПИЧНЫЕ РЕАКЦИИ НА ЛЕКАРСТВА ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЯХ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
Некоторые наследственные заболевания обмена веществ приводят к необычной чувствительности к различным лекарственным средствам. Среди этих заболеваний наиболее изучены врожденные метгемоглобинемии, наследственная негемолитическая желтуха новорожденных, подагра и сахарный диабет.
Врожденная метгемоглобинемия
В отличие от оксигемоглобина метгемоглобин содержит трехвалентное железо, обладает прочной связью с кислородом и поэтому непригоден для транспорта кислорода. В норме метгемоглобин содержится в эритроцитах в небольших количествах (0,5—3%). Многие лекарственные вещества (нитроглицерин, сульфаниламиды, хлорамфеникол, ПАСК, антипирин и т. д.), особенно при их длительном применении в больших дозах, могут вызвать метгемоглобинемию. Однако у большинства людей под влиянием метгемоглобинредуктазы или диафоразы быстро происходит восстановление метгемоглобина. При наследственной недостаточности метгемоглобинредуктазы в крови больных наблюдается резко повышенная (до 30—40%) концентрация метгемоглобина. Чувствительность таких больных к токсическому действию метгемоглобинобразующих лекарственных средств очень значительна. Возникающий при этом выраженный цианоз иногда требует медикаментозного лечения. Энзимопатия метгемоглобинредуктазы наследуется по аутосомно-рецессивному типу. На основания результатов изучения активности и свойств метгемоглобинредуктазы у больных и их родственников выделяют три формы патологии:
- полное отсутствие фермента,
- наличие фермента с пониженной активностью,
- наличие фермента атипичной структуры.
Наиболее тяжелой является первая форма, при которой постоянно отмечается кислородная недостаточность. Латентная форма энзимопатии метгемоглобинредуктазы протекает бессимптомно и выявляется только при приеме лекарственных средств. Лечение вызванной или усугубленной лекарственными препаратами метгемоглобинемии заключается во введении внутривенно раствора метиленового синего в дозе 1—2 мг/кг массы тела, а также назначении аскорбиновой кислоты по 0,3 г 3 раза в день. Следует помнить, что введение метиленового синего в больших дозах может привести к усилению образования метгемоглобина.
Профилактика лекарственных осложнений у больных с наследственной недостаточностью метгемоглобинредуктазы заключается в своевременном выявлении людей с этой энзимопатией и недопущении применения ими метгемоглобинобразующих лекарственных средств.
Одной из особенностей людей с этой патологией является выраженная устойчивость их к действию синильной кислоты и ее солей. Описан факт отсутствия токсического действия цианистого калия при приеме его больным с такой энзимопатией в дозе, в 40 раз превышающей смертельную.
В клинической практике встречаются случаи, когда осложнения при применении лекарственных средств проявляются в обострении или провонации острых приступов ряда заболеваний. В отличие от разбираемых ранее эти заболевания связаны не с недостаточностью, а, наоборот, с наследственной избыточностью ферментов. Например, к таким заболеваниям можно отнести два вида латентных печеночных порфирий. При интермиттирующей порфирии вследствие повышения активности синтетазы S-аминолевулиновой кислоты резко увеличивается количество этой кислоты и порфобилиногена в печени и моче больных. Заболевание проявляется острыми приступами кишечной колики, полиневритами, начинающимися с верхних конечностей, параличами мышц, психическими расстройствами, эпилептическими припадками и т. д.
Возникновение и обострение болезни провоцируются барбитуратами, а также сульфаниламидными препаратами, эстрогенами (в том числе содержащимися в контрацептивных средствах для приема внутрь), амидопирином, гризеофульвином, некоторыми транквилизаторами и противосудорожными средствами. Эти препараты усиливают образование 5-аминолевулиновой кислоты и таким образом провоцируют приступы заболевания. Вероятность применения барбитуратов и транквилизаторов больными порфириями весьма высока, так как у таких больных могут быть и психические расстройства, и эпилептические припадки. Введение им указанных препаратов приводит к тяжелым последствиям, иногда летальному исходу. Порфирии широко распространены в Швеции, Норвегии, Южной Африке. Высокая частота порфирии в Южной Африке является классическим примером «эффекта родоначальника». Дело в том, что более 8000 человек, имеющих порфирию Variegata, являются потомками голландцев Янса ван Девентера и его жены, переселившихся около 300 лет тому назад в Кейптаун из Роттердама.
В Советском Союзе также зарегистрированы случаи острой порфирии.
Наследственные негемолитические желтухи
Существует две формы наследственной негемолитической желтухи: гипербилирубинемия с ядерной желтухой (синдром Криглера — Найяра) и гипербилирубинемия юношеская идиопатическая семейная (синдром Жильбера — Мейленграхта). В основе этих заболеваний лежит недостаточность УДФ-глюкуронилтрансферазы — фермента, обеспечивающего образование глюкуронидов билирубина и многих лекарственных средств.
Некоторые лекарственные препараты (новобиоцин, стрептомицин, хлорамфеникол, прогестерон) тормозят и без того резко сниженную активность фермента, в связи с чем их применение таким больным противопоказано.
Биотрансформация некоторых лекарственных средств (кортизон, хлормицетин) при наследственных желтухах нарушена: они не превращаются в глюкурониды и кумулируются в организме. В связи с этим дозировки таких препаратов при данной патологии должны быть резко снижены.
В то же время имеются лекарственные средства (фенобарбитал, зиксорин), которые оказывают индуцирующее действие на УДФ-глюкуронилтрансферазу. Эти препараты с успехом используются для лечения наследственных негемолитических желтух, а также для лечения временной недостаточности УДФ-глюкуронилтрансферазы, обусловленной незрелостью фермента или ингибирующим действием прогестерона и его производных, нередко имеющихся у новорожденных.