Фармакодинамическое взаимодействие - клиническая фармакология
Если изменение эффекта лекарств при их комбинированном применении не сопровождается нарушением их биодоступности, то в этом случае наиболее вероятно, что механизм взаимодействия этих веществ является фармакодинамическим.
При совместном применении лекарств может наблюдаться изменение вызываемых каждым препаратом в отдельности процессов, связанных с осуществлением эффекта. В основе этих процессов лежат различные механизмы, каждый из которых может изменяться под влиянием взаимодействия лекарственных средств.
Конкуренция за рецепторы
Конкурировать за специфические рецепторы могут вещества как прямого (агонисты), так и противоположного действия (антагонисты).
Классическим примером конкурентного взаимодействия является применение атропина — блокатора холинергических рецепторов при передозировке холиномиметических средств или отравлении ими.
Конкурентное взаимодействие этих же препаратов в другой ситуации может стать опасным. Если у больного, страдающего глаукомой, поддерживается нормальное внутриглазное давление с помощью пилокарпина, то назначение ему атропина в качестве спазмолитика при каком-либо сопутствующем заболевании может привести к приступу острой глаукомы, который может закончиться трагически.
Угнетение при помощи блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов вызванной гистамином секреции желудочного сока также является примером конкурентного антагонизма препаратов, как и взаимодействие адреноблокаторов с адреномиметиками.
Изменение кинетики препарата в месте действия
К этому виду взаимодействия относятся случаи, когда один препарат вызывает изменение распределения другого препарата в месте его действия путем изменения местного транспорта, местного метаболического превращения, местного связывания с неактивными участками ткани и т. п. Эти в сущности кинетические изменения тем не менее относят к фармакодинамическому взаимодействию препаратов, так как данные процессы происходят в области специфических рецепторов и тесно связаны с механизмом действия лекарств.
Одним из наиболее важных клинически значимых примеров взаимодействий этого типа является изменение действия гипотензивных препаратов из группы гуанетидина под влиянием трициклических антидепрессантов. Механизм действия гуанетидина состоит в том, что этот препарат с помощью специальной мембранно-транспортной системы проникает в окончания адренергических нейронов, где вызывает выход из лабильных запасов норадреналина, который разрушается моноаминоксидазой. Вызываемое таким образом истощение запасов норадреналина приводит к снижению синаптической иннервации сосудов и кровяного давления. Трициклические антидепрессанты, блокируя мембранно-транспортную систему, нарушают поглощение гуанетидина симпатическими нейронами и таким образом препятствуют его действию.
Специальные контрольные клинические испытания показывают, что назначение дезипрамина больным, которых успешно лечили гуанетидином или бетанидином, приводит к повышению кровяного давления и в некоторых случаях к полному устранению гипотензивного действия этих препаратов.
Влияние на медиаторы
Терапевтический эффект некоторых лекарственных средств связан не с непосредственным возбуждением или угнетением ими специфических рецепторов, а с тем или иным воздействием на медиаторы проведения возбуждения. Одновременный прием препаратов, оказывающих влияние на эти медиаторы, и такого рода лекарств может существенно изменить действие последних.
Примером может служить взаимодействие резерпина с ингибиторами моноаминоксидазы. Механизм действия резерпина связан с высвобождением катехоламинов, которые разрушаются моноаминоксидазой (МАО), что приводит к истощению запасов медиаторов. Снятие эффекта резерпина ингибиторами МАО является результатом нарушения этими препаратами метаболизма медиаторов, высвобождаемых резерпином. Ингибиторы МАО, замедляя разрушение медиаторов адренергической передачи, усиливают и пролонгируют действие эфедрина и других непрямых адреномиметиков.
В анестезиологической практике широко используется антагонизм между курареподобными средствами, которые блокируют рецепторы, чувствительные к медиатору ацетилхолину, антихолинэстеразными средствами, блокирующими фермент, катализирующий превращения ацетилхолина. Вследствие введения прозерина, галантамина и других препаратов из этой группы повышается концентрация ацетилхолина, что приводит к вытеснению конкурентных миорелаксантов из рецепторов скелетных мышц, и восстанавливается нервно-мышечная передача возбуждения.
Изменение чувствительности рецепторов
Некоторые препараты изменяют чувствительность тканей к другим лекарственным средствам. Хотя механизм сенсибилизации рецепторов не всегда вполне ясен, имеющиеся данные свидетельствуют о клинической важности такого рода взаимодействия.
Повышение чувствительности миокарда к адреналину во время циклопропанового или фторотанового наркоза является причиной многих анестезиологических осложнений, иногда с драматическими исходами. В настоящее время аритмогенное действие таких комбинаций хорошо известно и описано в учебниках анестезиологии и фармакологии.
К этому же типу взаимодействия относится повышение чувствительности миокарда к сердечным гликозидам в результате истощения запасов калия под влиянием диуретических средств.
Видео: Сычев Д.А. Персонализированная медицина сегодня: взгляд клинического фармаколога
ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Лекарственные препараты могут оказывать действие независимо друг от друга на различные органы и ткани, образующие часть одной и той же физиологической системы.
Так, совместное применение сердечных гликозидов, препаратов, влияющих на тонус кровеносных сосудов, и диуретиков является примером комплексного воздействия на различные звенья системы кровообращения. Использование в контрацептивных препаратах комбинации эстрогенов, подавляющих овуляцию, и прогестагенов, повышающих барьерную функцию слизи шейки матки, также иллюстрирует кооперированное действие препаратов на разные участки одной физиологической системы.
Следует отдельно упомянуть о случаях взаимодействия лекарств, оказывающих действие на различные, независимые органы или клетки, но применяемые обычно совместно с целью повышения эффективности терапии или предупреждения ее побочных эффектов. К таким случаям можно отнести сочетанное применение анальгетиков, транквилизаторов, антигипоксантов и антиаритмических средств при инфаркте миокарда, а также назначение больному противогрибковых средств при длительном применении антибиотиков.
