Влияние пожилого возраста на действие лекарств - клиническая фармакология
Видео: Причины снижения мужской фертильности
ПОЖИЛОЙ ВОЗРАСТ
Увеличение числа лиц пожилого и старческого возраста, наблюдаемое в последние годы, ставит перед клинической фармакологией многие новые вопросы, что обусловлено изменением реакции организма этой возрастной группы на лекарственные средства. Следует выделить два основных направления в проблеме «возраст и лекарства», связанных в первую очередь с физиологическим старением ряда систем и структур организма и, наконец, с той сложной сочетанной патологией, которая свойственна пожилому и старческому возрасту.
У лиц пожилого и старческого возраста отмечаются изменения фармакокинетики и фармакодинамики, увеличивается число побочных явлений при приеме лекарств. Это тем более важно, что, по данным ВОЗ (1984), свыше 50% потребляемых лекарственных препаратов приходится на людей старших возрастных групп.
Известно, что с возрастом в значительной степени изменяется секреторная и моторная функции желудочно-кишечного тракта, приводящие к повышению pH в желудке, замедлению скорости его опорожнения, активной абсорбции. В результате снижается биодоступность многих лекарств (например, дигоксина).
Уменьшение с возрастом содержания в крови альбумина и изменение его функции приводит к нарушению связывания лекарств с белком, что одинаково неблагоприятно как для лекарств с высокой, так и с низкой степенью связывания.
Особенно важное значение имеет снижение с возрастом скорости био трансформации лекарств в печени, что обусловлено уменьшением активности ферментов. Следствием этого является замедление (или, по-видимому, извращение) метаболизма ряда лекарств с соответствующими фармакодинамическими последствиями и развитием осложнений.
С возрастом в значительной мере изменяется также элиминация лекарств. Нарушение элиминации связано с уменьшением почечного
кровотока из-за атеро- и артериолосклероза, со снижением массы почек и числа функционирующих клубочков. Известно, что к 65 годам число клубочков снижается на 30%. Кроме того, замедляется канальцевая экскреция. Это приводит к падению элиминации тех веществ, которые выводятся преимущественно почками, с развитием токсических изменений.
Отмеченное с возрастом падение массы тела (мышцы, подкожный жир) приводит к изменению объема распределения ряда лекарственных препаратов.
Фармакокинетические изменения, несомненно, влекут за собой фармако- динамические нарушения. Многие вопросы, связанные с особенностями фармакодинамики в пожилом и старческом возрасте, функцией рецепторного аппарата, взаимодействием препаратов в организме, остаются до сих пор неизученными.
Наиболее широко в старшей возрастной группе используют кардиоваскулярные препараты. Часто применяются сердечные гликозиды, в частности дигоксин. При этом у 1/3 лиц пожилого и старческого возраста наблюдаются осложнения, связанные с дигиталисной терапией. Отмечено снижение скорости и полноты всасывания дигоксина, повышение его концентрации в крови, уменьшение объема распределения и снижение общего (в том числе и почечного) клиренса препарата. Выявлено повышение чувствительности больных к дигоксину. Эти факты следует учитывать при назначении сердечных гликозидов, особенно старикам со сниженной функцией почек. По данным ВОЗ (1984), для лечения лиц пожилого и старческого возраста более целесообразно использовать дигитоксин, так как объем распределения и Т1/2 этого препарата с падением функции почек не меняется. Возможно и применение просциллярина (гликозид морского лука), который выводится преимущественно с желчью.
В настоящее время нет убедительных доказательств о благоприятном влиянии препаратов метаболического действия при так называемом «старении сердца».
При назначении гипотензивных лекарственных средств, в том числе диуретиков, следует помнить о повышенной чувствительности больных к этой группе препаратов и о возможности быстрого развития гипокалиемии. В настоящее время оправданным остается контроль за уровнем артериального давления как одно из средств профилактики мозгового инсульта. В то же время неясно, следует ли применять гипотензивные средства у лиц с умеренной, легкого течения артериальной гипертонией, так как они могут снижать кровоток в склерозированных сосудах жизненно важных органов.
Известно, что всасывание пропранолола у стариков снижается, хотя биодоступность его остается достаточно высокой за счет падения интенсивности пресистемного метаболизма, кроме того, в два раза уменьшается клиренс пропранолола и атенолола.
Выявлено также уменьшение клиренса новокаинамида, что связано с нарушением функции почек.
Разноречивые данные имеются по клинической фармакологии эуфиллина: с одной стороны, обнаружено замедление элиминации эуфиллина с увеличением его концентрации в крови, а с другой — отсутствуют выявленные различия у престарелых по сравнению с молодыми. Тем не менее следует соблюдать осторожность при назначении больших доз препарата и желательно определять его концентрацию в крови во избежание развития токсических и побочных явлений.
По мнению экспертов ВОЗ (1984), нет оснований для длительного приема гиполипидемических средств лицами пожилого и старческого возраста, так как имеются данные о применении этих средств с целью профилактики коронарного атеросклероза лишь у больных среднего возраста.
Профилактическое применение антитромботических препаратов (антикоагулянты, антиагреганты) с целью предупреждения коронарного и церебрального тромбоза требует очень тщательного контроля, так как в пожилом и старческом возрасте изменяются фармакокинетика и фармакодинамика этих препаратов. Варфарин гораздо сильнее тормозит синтез витамин — К — зависимых факторов свертывания крови, что вызывает более интенсивное развитие гипокоагуляции, опасное кровоизлияниями, интрамуральными геморрагиями и т. д. В этой связи дозы антикоагулянтов непрямого действия у престарелых необходимо уменьшать в 1,5—2 раза по сравнению с лицами среднего возраста. Имеются данные о замедленной элиминации ацетилсалициловой кислоты и фенилбутазона у лиц пожилого и старческого возраста.
Широкое использование в гериатрической практике препаратов, применяемых при атеросклерозе сосудов головного мозга и недостаточности церебрального кровообращения, вряд ли целесообразно, так как нет убедительных данных о предупреждении ими старческого слабоумия.
Значительные различия обнаружены в фармакокинетике антибиотиков. Полусинтетические пенициллины (ампициллин, пивмециллин и т. д.) гораздо медленнее элиминируются из организма, при этом создаются более высокие концентрации их в крови. Аналогичные данные получены в отношении некоторых цефалоспоринов. Эти изменения, по-видимому, связаны с ослаблением функции почек у престарелых.
Установлена прямая зависимость между элиминацией, распределением и концентрацией в крови антибиотиков (дибекацин, тобоамицин, метилмицин- доксициклин- ампициллин) и функцией почек у людей пожилого и старческого возраста. Эти данные диктуют необходимость корреляции дозы вводимых препаратов в соответствии с величиной клубочковой фильтрации для предупреждения органотоксических изменений.
При старении нередко развиваются психические изменения, трактуемые как депрессивные и агрессивные состояния, и нарушения сна. С целью коррекции этих нарушений нередко используют различные психотропные средства.
Бензодиазепины, широко применяемые в клинической практике у престарелых, в 40% случаев приводят к развитию побочных явлений, если при этом не учитываются возрастные особенности больного. Эти данные позволяют некоторым авторам рекомендовать уменьшение на 50% дозы бензодиазепинов у лиц пожилого и старческого возраста.
Известно, что бензодиазепины, метаболизм которых включает реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой (оксазепам, нитразепам, лоразепам, темазепам), не меняют своих фармакокинетических параметров у престарелых. В то же время хлордиазоноксид, клобазам, диазепам выводятся из их организма значительно медленнее, чем у более молодых больных, что связано с угнетением окислительного метилирования у лиц пожилого возраста.
Диазепам слабее связывается с белками сыворотки крови. Увеличивается с возрастом период полувыведения и объем распределения клобазепама, а общий клиренс его снижается на 50% по сравнению с лицами молодого и среднего возраста. Отмечено снижение с возрастом скорости распределения и элиминации лорметазепама и хрометиазола. Не изученным остается пока вопрос о воздействии продуктов метаболизма бензодиазепинов на больных пожилого и старческого возраста.
Эти данные подчеркивают необходимость учета возможностей изменения действия ряда транквилизаторов у престарелых больных.
Из трициклических антидепрессантов только имипрамин и дезипрамин медленно выводятся из организма престарелых.
Тиопентал и, по-видимому, другие близкие к нему препараты слабее связываются с белками сыворотки крови, у них в два раза увеличен период полувыведения и объем распределения, что может вызвать нежелательные эффекты у лиц пожилого и старческого возраста.
Распространено мнение, что организму престарелых свойствен дефицит различных витаминов и минералов. Однако в настоящее время нет достаточно убедительных доказательств, основанных на контролируемых клинико-фармакологических исследованиях, в пользу необходимости назначения витаминов этой возрастной группе, хотя и существует целый ряд препаратов, предназначенных для использования именно лицами пожилого и старческого возраста. Обычно эти многокомпонентные препараты содержат витамины и другие вещества в расчете из суточной потребности взрослого здорового человека. В настоящее время четко доказана необходимость назначения железа и кальция лицам пожилого и старческого возраста.
