Блокаторы бета-адренорецепторов - клиническая фармакология

Блокаторы бета-адренорецепторов и препараты, влияющие на адренергические системы

Блокаторы бета-адренорецепторов

Блокаторы в-адренергических рецепторов в последние годы нашли широкое распространение при лечении целого ряда терапевтических и в первую очередь сердечно-сосудистых заболеваний. Основными показаниями к назначению этой группы препаратов является стенокардия, артериальная гипертония и аритмии. Различают бета-блокаторы кардионеселективные, блокирующие Рг- и Р2-рецепторы, к которым относятся тимолол, пропранолол, соталол, надолол, окспренолол, алпренолол, пиндолол и другие средства, и кардиоселективные, имеющие преимущественно ингибирующую активность (метопролол, атенолол, ацебутолол, практолол). Часть из этих препаратов обладает симпатомиметической активностью (окспренолол, алпренолол, пиндолол, ацебутолол), что позволяет, хотя и незначительно, расширить сферу применения бета-блокаторов, например при сердечной недостаточности, брадикардии, бронхиальной астме. Практическое значение имеют и некоторые фармакокинетические характеристики бета-блокаторов (табл. 6), позволяющие в различных клинических ситуациях использовать препараты длительного (соталол, надолол, атенолол), среднего (пиндолол) и короткого действия (пропранолол, тимолол, окспренолол, алпренолол, метопролол, ацебутолол). Последнее предполагает дифференцированное использование этих препаратов для купирования приступа (аритмии, криз, затянувшийся приступ стенокардии) или для длительного лечения и профилактики стенокардии, артериальной гипертонии и аритмий.

Параметры фармакокинетики бета-блокаторов

Примечание. ЧСА — человеческий сывороточный альбумин- (—) — данные отсутствуют.

Терапевтическая эффективность этой группы препаратов при стенокардии обусловлена их способностью блокировать влияния симпатической нервной системы на сердце, что приводит к уменьшению работы сердца и понижению потребления миокардом кислорода.

Схема 6
Механизм действия блокаторов (в-адренергических рецепторов

Это происходит в результате блокады бета-адренорецепторов сердца и проявляется в снижении частоты сердечных сокращений (ЧСС) и уменьшении сократительной способности миокарда. В результате повышается объем и конечно-диастолическое давление левого желудочка, а также уменьшается сердечный выброс. Уменьшение сократимости миокарда, торможение центральных адренергических влияний и антирениновое дей ствие препаратов вызывают снижение систолического, а затем и диастолического давления (схема 6). Блокада в2-рецепторов периферических сосудов способна в начале лечения вызвать повышение периферического сопротивления, которое в дальнейшем нивелируется при включении антиренинового механизма.
Уменьшение автоматизма, атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости позволяет применять бета-блокаторы в качестве антиаритмических средств. При использовании бета-блокаторов необходимо учитывать и другие реакции организма на их применение, такие, как спазм бронхов и слабая гипогликемия вследствие блокады в2-адренорецепторов.
Для фактического применения имеют значение следующие фармакологические особенности бета-блокаторов: кардиоселективность, наличие симпатомиметической активности и продолжительность действия препарата.
Кардиоселективные препараты следует предпочесть при лечении стенокардии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей, поражениями периферических артерий, сахарным диабетом. Некоторые бета-блокаторы обладают внутренней симпатомиметической активностью, которая означает способность препарата влиять на те же бета-рецепторы, на которые влияют и агонисты. Препараты, обладающие таким свойством, в меньшей степени урежают частоту сердечных сокращений в покое, вызывая отрицательный хронотропный эффект главным образом, на высоте физической нагрузки, что имеет значение для больных стенокардией с наклонностью к брадикардии.
Необходимо отметить, что такие различия, как кардиоселективность и внутренняя симпатомиметическая активность, не оказывают существенного влияния на антиангинальную активность препаратов этой группы. При практическом применении важно помнить, что все P-блокаторы с небольшими различиями можно использовать для лечения стенокардии, артериальной гипертензии и аритмий. Ниже приводятся фармакокинетические и фармакодинамические характеристики наиболее широко применяемых В-блокаторов.
Пропранолол (индерал, обзидан, анаприлин, доцитон) — некардиоселективный p-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности с непродолжительным действием.
Биоусвояемость таблеток пропранолола после приема внутрь составляет менее 30%, а при приеме малых доз еще меньше. Период полувыведения препарата относительно короток — 2,5—3,2 ч. Из-за большой скорости метаболизма концентрации препарата в плазме крови после приема одной и той же дозы могут различаться у отдельных людей в 7—20 раз. Около 90—95% пропранолола находится в плазме в связанном белком состоянии, т. е. фармакологически неактивном. С мочой элиминируется 90% принятой дозы, в неизмененном виде — менее 1 %.
На распределение пропранолола и, по-видимому, других В-блокаторов в организме оказывает влияние ряд препаратов. В то же время сами бета-блокаторы могут изменять метаболизм и фармакокинетику ряда лекарств (табл. 7 и 8).

Таблица 7
Действие некоторых лекарств на распределение пропранолола

Пропранолол назначают внутрь начиная с небольших доз, постепенно, в течение 2—3 дней, доводя суточную дозу до эффективной (160—240 мг). Учитывая короткий период полувыведения препарата, для достижения постоянного терапевтического уровня пропранолол необходимо принимать 4—5 раз в день. Лечение пропранололом может быть длительным. Отменять препарат рекомендуется постепенно (на 50% дозы в течение одной недели), так как резкая отмена препарата может вызвать синдром отмены: учащение приступов стенокардии, развитие желудочковой тахикардии, инфаркт миокарда.

Механизм действия пропранолола на распределение некоторых лекарств

Окспренолол (тразикор) — некардиоселективный бета-блокатор с собственной симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим коротким действием. Окспренолол оказывает как инотропное, так и хронотропное действие, однако оно выражено у него в меньшей степени, чем у пропранолола.
Окспренолол хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, умеренно растворим в липидах. В плазме крови 80% препарата находится в связанном с белком виде. Период его полувыведения составляет 1,3— 1,5 ч. Выводится почками.
Препарат назначают по 160—240 мг/сут при четырехкратном приеме. Окспренолол может применяться при вегетососудистой дистонии с гипертоническим синдромом.
Талинолол (корданум) — селективный в-адреноблокатор с собственно симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью короткого типа действия. Наряду с умеренным отрицательным инотропным и хронотропным эффектом он слабо влияет на периферические и легочные сосуды и не влияет на в2-рецепторы бронхиальной системы. Оказывает гипотензивное действие без ортостатической гипотонии. Применяется как антиаритмический препарат при синусной тахикардии и суправентрикулярных и желудочковых нарушениях ритма.
После приема внутрь талинолол абсорбируется из кишечника на 75%. Период его полувыведения составляет 6,6 ч. Назначается по 100 мг 3—4 раза в день.
Н а д о л о л (коргард) — неселективный в-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Отличается от остальных бета-блокаторов длительным действием и способностью улучшать функцию почек. Надолол обладает более выраженной антиангинальной активностью, чем пропранолол. Оказывает меньшее кардиодепрессивное действие, возможно, из-за отсутствия мембраностабилизирующей активности.
В среднем абсорбируется около 30% принятой внутрь дозы препарата. Прием пищи не влияет на его абсорбцию. Малорастворим в липидах. Только 18—21% препарата связывается с белками плазмы. Пик концентрации после приема надолола внутрь возникает через 3—4 ч. Период полувыведения составляет от 14 до 24 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки для лечения как стенокардии, так и гипертонии. В организме человека надолол не метаболизируется. Это объясняет длительный период полувыведения препарата и большую по сравнению с другими в-адреноблокаторами продолжительность фармакологических эффектов. Надолол выводится почками и кишечником в неизмененном виде. Полное выведение достигается только через 4 дня после принятой однократно дозы.

Надолол назначается по 40—240 мг 1 раз в день. Стабильный уровень концентрации в крови достигается через 6—9 дней приема.
Пинболом (вискен) является неселективным блокатором в-рецепторов. Он хорошо всасывается при приеме внутрь. Через 2 ч достигается его максимальная концентрация в крови. Период полу выведения препарата составляет 3—6 ч, в-блокирующий эффект сохраняется в течение 8 ч. С мочой выделяется 40% препарата, остальные метаболиты представлены в виде глюкуронидов и сульфатированных соединений. Недостаточность функции почек не меняет констант элиминации и времени полувыведения. Совместим с диуретиками, антиадренергическими препаратами, метилдопой, резерпином, барбитуратами, наперстянкой.
Пиндолол применяется по 5 мг 3—4 раза в день, а в тяжелых случаях — по 10 мг 3 раза в день. При необходимости препарат вводится внутривенно капельно по 0,4 мг, максимальная доза при внутривенном введении составляет 1—2 мг.
Препарат вызывает менее выраженную депрессивную реакцию сердца и меньшее замедление сердечного ритма в покое, чем пропранолол. Он слабее, чем другие неселективные бета-блокаторы, влияет на в2-адренорецепторы и поэтому более безопасен при бронхоспазме и сахарном диабете.
Пиндолол показан при стенокардии, аритмиях, артериальной гипертонии (в средних и тяжелых случаях — совместно с диуретиками и другими средствами), обструктивной кардиомиопатии.
Противопоказания к применению этого препарата те же, что и для других (В-блокаторов.
Метопролол (белок,беталок,селокен) относится к селективным блокаторам В-адренергических рецепторов.
Биодоступность метопролола составляет 50%, дурул — 90%. Период полувыведения равен 4 ч. Общий клиренс у здоровых лиц составляет 0,8 л/мин, а у больных с почечной недостаточностью — 1 л/мин. С белками плазмы крови связывается лишь около 12% препарата. Метопролол быстро распределяется в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер, обнаружен в грудном молоке в более высокой концентрации, чем в плазме. Метопролол активно метаболизируется, и 5—10% его в неизмененном виде выводится с мочой, два крупных метаболита также обладают (в-блокирующей активностью.
В-блокирующая эффективность препарата линейно зависит от дозы и прямо пропорциональна его концентрации в крови. При почечной недостаточности аккумуляции препарата в организме не происходит, а у больных циррозом печени метаболизм его замедляется.
Метопролол назначается при артериальной гипертонии и стенокардии.
Алпренолол (аптин) является неселективным бета-блокаторов, но с собственной симпатомиметической активностью.
Фармакологической активностью обладает левовращающий изомер. Относится к препаратам короткого действия. Биоусвояемость аптина около 90%. В крови препарат на 85% связан с белками плазмы. Период полувыведения составляет 2—3 ч. Аптин активно метаболизируется в печени и на 90% выводится с мочой в виде дериватов. Терапевтическая концентрация в крови составляет 10—15 нг/мл.
Показания к применению аптина те же, что и для других бета-блокаторов, хотя он чаще используется для купирования и профилактики пароксизмальных тахиаритмий. Назначают по 50—100 мг 4—6 раз в день.
Побочные действия в-адреноблокаторов. При лечении бета-блокаторами могут наблюдаться брадикардия, артериальная гипотензия, усиление левожелудочковой недостаточности, обострение бронхиальной астмы, атриовентрикулярная блокада различной степени, обострение хронических желудочно-кишечных расстройств, усиление синдрома Рейно и перемещающейся хромоты (изменение периферического кровотока), в редких случаях — нарушение половой функции.
Противопоказания к применению В-адреноблокатор. Данные препараты нельзя применять при выраженной брадикардии, гипотонии, бронхиальной астме, астмоидных бронхитах, синдроме слабости синусного узла, нарушениях атриовентрикулярной проводимости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарном диабете в стадии декомпенсации, нарушении периферического кровообращения, выраженной недостаточности кровообращения (при начальных проявлениях допускается назначение В-блокаторов в сочетании с диуретиками и сердечными гликозидами), беременности (относительное противопоказание).
Методы контроля за терапией в-адреноблокаторами. Исходя из возможных побочных эффектов p-адреноблокаторов лечение необходимо проводить под контролем следующих показателей. ЧСС, измеренная через несколько ч после приема очередной дозы, не должна быть меньше 50—55 уд./мин. Снижение АД контролируется появлением субъективных симптомов: головокружением, слабостью, головной болью. Удлинение интервала PQ на ЭКГ указывает на возникшие нарушения атриовентрикулярной проводимости. И наконец, контроль за появлением одышки, влажных хрипов в легких или контроль за сократительной функцией сердца с помощью эхокардиографии позволяет предупредить развитие левожелудочковой недостаточности.

Таблица 9
Взаимодействие лекарственных средств с бета-блокаторами

Примечание. А-в — атриовентрикулярная блокада.
Взаимодействие в-андреноблокаторов с другими лекарственными препаратами. При совместном назначении P-блокаторов с резерпином или клонидином отмечается усиление брадикардии (табл. 9). Средства для внутривенного наркоза повышают отрицательное инотропное, гипотензивное и бронхоспастическое действие бета-блокаторов, что в ряде случаев требует отмены препарата при оперативном лечении. Диуретики могут усиливать токсичность бета-блокаторов и их побочные эффекты (бронхоспазм, сердечная недостаточность). При возникновении гипокалиемии ослабляется антиаритмический эффект. Сердечные гликозиды могут потенцировать возникновение брадиаритмий и нарушений проводимости. Антикоагулянты и кортикостероиды усиливают антиаритмический эффект В-блокаторов. Сами бета-блокаторы устраняют некоторые побочные действия периферических вазодилататоров и усиливают антиаритмическую активность хинидина.
Несмотря на возможное потенцирование нежелательных эффектов P-блокаторов такими препаратами, как диуретики, сердечные гликозиды и некоторые другие, их комбинированное применение не исключается, а проводится под более тщательным контролем.