Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль - клиническая фармакология

Основными требованиями к антитромботической терапии являются: наличие тромбоза или микроциркуляторных нарушений, отсутствие противопоказаний к применению антитромботической терапии, определение стадии или фазы тромбоза или микроциркуляторных нарушений, достаточный лабораторный контроль (отсутствие лабораторного контроля — противопоказание к применению активных антитромботических средств).
Следует различать антитромботическую терапию, применяемую для профилактики и для лечения тромбозов. При этом при острых тромбозах и эмболиях, в том числе инфаркте миокарда, широко используются тромболитические препараты. В подострой фазе тромбозов и часто для их профилактики назначают гепарин. В последние годы на смену антикоагулянтам непрямого действия пришли препараты, блокирующие агрегацию тромбоцитов или нарушающие выброс из них биологически активных веществ.
В связи с тем что современные антитромботические средства в основном являются стимуляторами или активаторами естественных антикоагулянтных и фибринолитических ферментов, их эффективность тесно связана с исходным содержанием или активностью этих веществ. Поэтому перед лечением тромболитическими препаратами и гепарином, особенно ввиду их длительного применения, необходимо исследование активности плазминогена как субстрата стрептокиназы и урокиназы и антитромбина III — кофактора гепарина, что позволяет выбрать адекватные и эффективные дозы соответствующих препаратов. Эффективность антитромбогической терапии определяется также уровнем ингибиторов плазмина в крови (табл. 32).
Высокий уровень плазминогена крови требует применения малых или средних доз тромболитических препаратов коротким курсом (до 6 ч). Это позволяет при достаточном уровне плазминогена в крови добиться перехода его в активный субстрат и обеспечить высокий уровень плазмина в крови. Использование в данном случае больших доз тромболитических препаратов приводит к гиперплазминемии и истощению запасов плазминогена в крови, что чревато опасностью как геморрагических, так и тромботических осложнений (особенно у лиц пожилого возраста) в виде кровоизлияния в мозг, желудочно-кишечных кровотечений и т. д.
Наличие исходной нормальной активности плазминогена также требует назначения небольших доз тромболитических препаратов.
Чрезвычайно сложным представляется вопрос о применении тромболитических препаратов при истощении плазминогена крови, что наблюдается нередко при тяжелом стенозирующем атеросклерозе, рецидивирующей тромбоэмболии и инфаркте миокарда, тяжелом ожирении и гиперлипидемии и т. д. (табл. 33). Введение активаторов фибринолиза у таких больных не вызывает подъема фибринолитической активности из-за отсутствия предшественника плазмина или его ингибирования антиактиваторами или антитромбином III. В данной ситуации целесообразно введение больших доз препарата длительным курсом с целью возможной инактивации ингибиторов плазмина или плазминогена, а также комбинированное применение стрептокиназы и урокиназы с коммерческим препаратом плазминогена, свежей плазмой.

Основные антитромботические препараты и показания к их применению

Факторы, определяющие эффективность тромболитической и антикоагулянтной терапии

Примечание. Ингибиторы плазмина — немедленные (а2-макроглобулин, C1-инактиватор, а2-антиплазмин) и прогрессивные (о-антиплазмин и т. д.). В таблице приведены наиболее часто встречающиеся сочетания изменений активности отдельных фибринолитических и антифибринолитических факторов.

Отсутствие адекватного исходного лабораторного контроля значительно снижает эффективность применения тромболитических препаратов. Различают тромболизис системный, т. е. при введении тромболитических препаратов в системный кровоток, и локальный (интракоронарная, внутриартериальная или венозная инфузия). При последнем в значительной мере расширяются показания к тромболитической терапии, повышается ее эффективность, снижается число осложнений. Показана высокая эффективность тромболитической терапии при вливании препарата в коронарное русло, систему легочной артерии, артериовенозный шунт и т. д.
Существуют показания и строгие противопоказания к применению основных тромболитических препаратов — стрептокиназы и урокиназы.
Абсолютные противопоказания к применению тромболитических средств:

1. любые виды геморрагического диатеза, язва или рак желудка, инфекционный эндокардит, состояние после обширной операции (6—10 Дней);
2. тяжелая гипертония с диастолическим давлением, превышающим 105 мм рт. ст.;
3. состояние после аорто- и артериографии (7—14 дней);
4. тяжелая форма сахарного диабета с ретинопатией;
5. первая треть беременности.

Относительные противопоказания к применению тромболитических средств:

1. возраст старше 70 лет;
2. недавняя стрептококковая инфекция (для стрептокиназы);
3. активная форма туберкулеза;
4. хроническая почечная недостаточность;
5. тяжелая гепатоцеллюлярная недостаточность.

Существуют некоторые отличия в действии стрептокиназы и урокиназы при тромбоэмболических заболеваниях. При введении стрептокиназы коагуляционные сдвиги проявляются в падении содержания фибриногена, повышении фибринолитической активности и уровня продуктов распада фибриногена, угнетения агрегации эритроцитов и тромбоцитов. Эти изменения наблюдаются в течение 4—6 ч после прекращения вливания стрептокиназы. При введении урокиназы коагуляционные сдвиги наступают через 3—6 ч, но держатся гораздо дольше, чем при введении стрептокиназы. При лечении стрептокиназой нередко имеют место озноб, коллаптоидное состояние и гипертермия, чего не бывает при лечении урокиназой, так как она является естественным фибринолитическим продуктом, выделяемым человеком с мочой.
Урокиназа может с успехом применяться в тех случаях, когда лечение стрептокиназой не показано (стрептококковая инфекция). Урокиназу можно вводить повторно, чего нельзя делать со стрептокиназой. Урокиназу целесообразно комбинировать с небольшими дозами гепарина, что не всегда возможно при лечении стрептокиназой. При остром инфаркте миокарда с одинаковым эффектом и риском можно использовать стрептокиназу и урокиназу (желательно коротким курсом).
При тромбоэмболии легочной артерии более эффективно и дает меньшее число осложнений лечение урокиназой (3—8 дней непрерывной инфузии с соответствующим лабораторным контролем).
Для венозных тромбозов значительных различий в эффективности этих двух тромболитиков найдено не было, лечение ими должно проводиться длительно. При артериальных тромбозах предпочтительнее длительный курс лечения стрептокиназой, так как опыт применения урокиназы довольно ограничен.
Существует несколько схем и способов лечения стрептокиназой при введении ее в системный кровоток. Причем лучше всего лечение тромболитическими средствами разработано при инфаркте миокарда и тромбоэмболии легочной артерии. Различают длительную терапию и короткий курс лечения стрептокиназой (3—4 ч). К последнему способу прибегают нередко при достаточном уровне плазминогена в крови. При этом внутривенно капельно вводят в течение трех часов 300000—500000 ЕД, а по некоторым рекомендациям 1 000 000 ЕД стрептокиназы за 60 мин.
Наиболее распространенной является схема, при которой начальную дозу (150 000—250 000 ЕД стрептокиназы в физиологическом растворе глюкозы или растворе хлорида натрия совместно со 30 мг преднизолона
или урбазона для профилактики аллергических осложнений) инфузируют внутривенно струйно или быстро капельно в течение 30 мин (табл. 34). В последующем проводят постоянное капельное введение препарата из расчета 100 000 ЕД/ч. Общая доза при лечении острого тромбоза и инфаркта миокарда составляет около 2 000 000 ЕД, длительность ее введения 16 ч. В ряде случаев, особенно при облитерирующем атеросклерозе сосудов ног, стрептокиназу применяют в течение нескольких суток под контролем содержания фибриногена в крови, тромбинового времени и уровня плазминогена.
В ряде случаев рекомендуется начальную дозу в 250 000 ЕД стрептокиназы вводить внутривенно капельно в течение 1 ч вместе с преднизолоном, после чего за 4 ч внутривенно медленно вливать еще 750 000 ЕД. Заключительным этапом лечения стрептокиназой является применение гепарина и антикоагулянтов непрямого действия или антиагрегантов.
Селективная тромболитическая терапия требует ангиографического контроля, что ограничивает ее широкое распространение. Для селективной интракоронарной тромболитической терапии, применяемой с успехом у больных с прогрессирующей (нестабильной) стенокардией и острейшим инфарктом миокарда (спустя не более 3 ч от начала приступа), используются дозы препарата гораздо меньшие (2000—5000 ЕД/мин в течение 15—60 мин). При этом в большинстве случаев верифицируется растворение коронарного тромба и раскрытие коронарного русла. Нередко селективная тромболитическая терапия дополняет экстренную операцию аортокоронарного шунтирования и транслюминальную интракоронарную ангиопластику. Интракоронарный тромболизис, хотя и является дорогим способом, обладает явным преимуществом перед системным введением препарата, так как прекращает развитие сердечной недостаточности и предупреждает возникновение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Следует помнить, что после коронарного тромболизиса нередко наблюдаются реперфузионные аритмии.
В настоящее время единого взгляда на лечение урокиназой нет. Наибольший опыт накоплен по лечению тромбоэмболий легочной артерии. Применяются малые, средние и высокие дозы урокиназы. Кратковременный курс предусматривает введение 500 000 ЕД урокиназы за 2 ч. Лечение больных урокиназой сочетается с постоянной внутривенной инфузией небольших доз гепарина (1000 ЕД/кг массы тела в час).
При тромбоэмболии легочной артерии в вену вводят урокиназу в количестве 4000 ЕД/кг массы тела в течение 10 мин, а затем 12—24 ч непрерывно капельно по 4000 ЕД/кг массы тела в час.
При периферических артериальных и венозных тромбозах внутривенно вводят за 20 мин насыщающую дозу урокиназы в 250 000 ЕД, а затем непрерывно за 12 ч инфузируют еще 750 000 ЕД препарата.
Четких схем для лечения урокиназой инфаркта миокарда нет, хотя нередко используют в его лечении насыщающую дозу препарата в 250 000 ЕД с последующей инфузией 100 000 ЕД/ч в течение 12 ч. Интракоронарное введение урокиназы предусматривает ее совместное применение с плазминогеном.
Использование стрептокиназы и урокиназы должно сопровождаться тщательным клиническим (геморрагический синдром, гематурия и т. д.) и лабораторным контролем.
Перед началом лечения целесообразно с целью расчета адекватной и эффективной дозы тромболитических препаратов установить активность плазминогена. Кроме этого необходимо определение тромбинового и рептилазного времени, содержания фибриногена в крови. В дальнейшем в процессе лечения лабораторный контроль должен повторяться каждые
6 ч. Особенно тщательно необходимо следить за уровнем фибриногена в крови, который не должен падать ниже 10 000 мг %, что, как правило, сопровождается тяжелым геморрагическим диатезом. В последующем после прекращения введения тромболитиков необходимо вводить внутривенно капельно гепарин (5000—10 000 ЕД каждые 12 ч) под контролем тромбинового или рептилазного времени. Рептилазное время позволяет отличить гипокоагуляцию, возникающую при лечении тромболитическими препаратами вследствие циркуляции большого количества продуктов деградации фибриногена, от нарушения свертывания под влиянием гепарина (табл. 35).

Схема фармакотерапии тромболитическими препаратами острого инфаркта миокарда

* Возможно многодневное введение препарата из расчета 1000 000 ЕД/сут.

Заключает антитромботическую терапию лечение антиагрегантами и препаратами кумаринового ряда. В ряде случаев при остром тромбозе используется гепарин. Эффективность лечения гепарином определяется уровнем антитромбина III в крови. Различают врожденный и приобретенный дефицит антитромбина III. При врожденном дефиците, сопровождающемся в юношеском возрасте развитием рецидивирующего тромбофлебита и инфарктом миокарда, применяют с целью профилактики тромбоза вливания коммерческого препарата антитромбина III в начальной дозе 1000—2000 ЕД с последующим введением 2000—3000 ЕД препарата в день (по 500 ЕД каждые 4—6 ч).
Таблица 35
Современные методы лабораторного контроля за антитромботической терапией

*Контроль необходим для уточнения дозы гепарина, при длительном лечении — для исключения возможности истощения запасов антитромбина.

При низкой и средней активности антитромбина III необходимо использовать либо очень высокие, либо минимальные дозы гепарина (2500—5000 ЕД/сут), что не всегда обеспечивает антитромботическое влияние. Поэтому при низкой активности антитромбина III (ситуация, наблюдаемая в большинстве случаев в клинике внутренних болезней) более целесообразно комбинировать гепарин со свежей плазмой, богатой антитромбином III, или коммерческим препаратом антитромбина III. При этом для лечения применяют по 500— 8000 ЕД антитромбина III в сутки вместе с гепарином внутривенно в малых дозах (не более 500 ЕД/ч каждые 4—6 ч). Более высокие дозы гепарина могут вызвать кровотечения.
Если у больного определяется высокая активность антитромбина III? то для лечения используются малые дозы гепарина или же другие антитромботические препараты.
При остром тромбозе лечение начинают с внутривенного введения 10 000—15 000 ЕД гепарина под контролем свертывания венозной крови, тромбинового и частично активированного тромбопластинового времени. Каждые 4—6 ч следует вливать по 5000—15 000 ЕД гепарина внутривенно. Адекватной считается доза гепарина, при которой время свертывания, тромбиновое время и частично активированное тромбопластиновое время удлиняются в 2,5—3 раза. В последние годы с целью профилактики рекомендуется вводить гепарин в дозе 5000 ЕД подкожно или внутрикожно каждые 6—8 ч. Применяются и более низкие дозы гепарина: по 1250— 2500 ЕД подкожно 1—2 раза в день для профилактики тромбозов. При таком способе введения создается депо препарата. Длительное профилактическое введение мини-доз гепарина предусматривает сочетание его с антитромбином III.
При хроническом диссеминированном внутрисосудистом свертывании гепарин вводится подкожно длительно в суточной дозе 20 000—40 000 ЕД под контролем тромбинового времени (см. табл. 35).
Основным показанием к лечению антикоагулянтами непрямого действия (антивитамины К) является профилактика венозных тромбозов,- так как кумариновые производные не предупреждают артериальных тромбозов. При этом различают кратковременное лечение, наиболее часто используемое в последние годы, и длительное — в течение многих месяцев и лет. Следует подчеркнуть, что длительное лечение больных антикоагулянтами непрямого действия чрезвычайно затруднено из-за сложностей в подборе адекватной дозы препарата, лабораторного контроля и возможных геморрагических осложнений. В настоящее время описано большое количество антикоагулянтов кумаринового ряда. Однако наибольшее распространение имеют те препараты, которые наиболее быстро блокируют синтез коагулянтов в печени, обладают меньшими токсическими и побочными свойствами — неодикумарин (пелентан), фепромарон, синкумар, фенилин (атромбон, диндеван), омефин.
Все перечисленные кумариновые препараты оказывают эффективное антикоагуляционное действие через 24—48 ч после начала их приема (табл. 36).
Следовательно, если применению кумариновых препаратов предшествует лечение гепарином, то гепарин следует отменять не ранее чем через 24 ч от начала приема антикоагулянтов непрямого действия и при условии достижения протромбинового показателя терапевтического уровня.
Существует ряд препаратов, которые при совместном использовании значительно усиливают действие кумариновых производных: облигатные — фенилбутазон, мефенаминовая кислота, хлоралгидрат, хлорамфеникол, производные тироксина и хинидина, глюкагон, неомицин, холестирамин- факультативные — налидиксовая кислота, сульфинпиразон, индометацин, толбутамид, сульфонамид, диазоксид, анаболики, клофибрат, салицилаты, аллопуринол, дибензоамины, меркаптопурин, метилфенидат, ингибиторы МАО.

Дозы антикоагулянтов (мг)

Значительное распространение получило лечение препаратами, блокирующими или угнетающими агрегацию тромбоцитов. Перспективность этих препаратов заключается в том, что они обладают свойствами предупреждать артериальный тромбоз, т. е. инфаркт миокарда и мозга, гангрену нижних конечностей и т. д., и не требуют тщательного лабораторного контроля. Наиболее изучены в клинической практике препараты, влияющие на синтез проагрегантных и антиагрегантных простагландинов (ферментные системы деградации эндоперекисей) в тромбоцитах и сосудистой стенке. В настоящее время наиболее распространены ингибиторы циклооксигеназы, фосфодиэстеразы и аденилатциклазы, селективные ингибиторы тромбоксансинтетазы тромбоцитов.
Изучение влияния ацетилсалициловой кислоты (аспирин), дипиридамола (курантил, персантин), сульфинпиразона (антуран) на больных ишемической болезнью сердца и тромбоэмболией легочной артерии показало, что при регулярном приеме этих антиагрегантов наблюдается тенденция к уменьшению числа случаев повторных инфарктов миокарда, внезапной аритмической смерти и повторных венозных тромбозов (т. е. тромбоэмболий легочной артерии).
При применении ацетилсалициловой кислоты в дозе, превышающей 500 мг/сут, наблюдается блокада агрегации тромбоцитов и подавление образования артериального тромба, что связано с нарушением синтеза проагрегантных простагландинов. Отрицательным свойством ацетилсалициловой кислоты, в отличие от других нестероидных противовоспалительных препаратов, является дозозависимое угнетение синтеза наиболее мощного из известных естественных антиагрегантов — простациклина. В этой связи предлагается назначение малых доз препарата (по 125 мг 1 раз в 3 дня, или 50 мг/сут), при приеме которых не отмечается угнетения синтеза простациклина сосудистой стенки.
Другие нестероидные противовоспалительные препараты не влияют на синтез простациклина, в связи с чем они вытесняют ацетилсалициловую кислоту и ее аналоги из арсенала антитромботических средств. Наиболее широко используются для профилактики артериального и венозного тромбоза сульфинпиразон и дипиридамол, а также тиклопидин и некоторые селективные ингибиторы тромбоксансинтетазы, так как тромбоксан А2 отвечает за агрегацию тромбоцитов и пристеночный тромбоз. Тиклопидин (тиклид) и рекорнал (трапедил) являются более эффективными антитромботическими агентами, которые с успехом применяются для профилактики артериального тромбоза при периферическом атеросклерозе, в том числе при диабетической макроангиопатии. Эффективность антиагрегантов можно повысить, сочетая их с препаратами иного механизма действия, а также с кумариновыми производными.
Одним из важных направлений в профилактике артериального и венозного тромбоза следует считать восстановление естественной антитромботической активности сосудистой стенки. Под этим подразумевается усиление синтеза и высвобождение из сосудистой стенки двух соединений: простациклина и активатора плазминогена. Именно с этими двумя соединениями связывается в основном возможность пристеночного тромбоза. Регулярная физическая активность является одним из стимуляторов синтеза и высвобождения в кровоток простациклина. Показано простациклин стимулирующее свойство дериватов никотиновой кислоты (компламин), пентоксифиллина (трентал), некоторых производных кумаринов и вазоактивных веществ.
Снижение выделения в сосудистый кровоток активатора плазминогена является одним из существенных факторов тромбоза, в том числе повторного или рецидивирующего. Некоторые препараты вызывают повышение синтеза и высвобождение сосудистого активатора. Эффективна в этом случае комбинация фенформина и анаболических стероидов (стеназолона), особенно в сочетании с лечебной и дозированной физической нагрузкой. Показано увеличение синтеза сосудистого активатора под влиянием вазоактивных препаратов, в частности бензарона или пентоксифиллина.
С целью повышения эффективности лечения кумариновыми препаратами предлагается их комбинация с антиагрегантами различного механизма действия. В частности, для профилактики тромбоза аортокоронарного шунта и искусственных клапанов сердца применяют комбинацию кумаринов с пентоксифиллином (трентал) или сульфинпиразоном (антуран).
Особое значение в клинике внутренних болезней приобретает медикаментозное воздействие на диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и тромбообразование подострого и хронического течения, сочетающееся, как правило, с микроциркуляторными нарушениями.
Основным принципом воздействия на диссеминированное внутрисосудистое свертывание является патогенетическая терапия того заболевания, при котором синдром ДВС выявлен. Причем известно, что нередко раннее и адекватное лечение шока, тяжелой пневмонии, отека легких, пароксизмальной тахиаритмии, отечного синдрома благоприятно влияет на течение этого синдрома или прерывает его. В то же время в клинике известны типично микроциркуляторные расстройства, определяющие исход того или иного ургентного состояния.
Лечение синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и коагулопатии острого и подострого течения должны проводиться с помощью средств, применяемых для терапии локального тромбоза, но в течение более длительного времени. Предпочтение следует отдавать урокиназе и гепарину. В этом плане необходимо учитывать появление реперфузионных нарушений в виде рецидива дыхательной и сердечной недостаточности, аритмий, гипотензий, нарушений функции почек, анемии, лактикоацедоза, гипергликемии и т. д. Это нередко требует энергичного применения кислорода, вливания щелочных и буферных растворов, низкомолекулярных декстранов, анаболических стероидов, глюкозокалиевой смеси и т. д.
Хроническое внутрисосудистое микротромбообразование является прямым показанием к терапии антикоагулянтами- препаратами, улучшающими текучесть крови- фибринолитическими средствами.
Выбор того или иного метода лечения должен основываться на выявлении ведущего механизма, запускающего этот синдром (активация тромбоцитов и эритроцитов, плазменного гемостаза и сосудистой стенки и т. д.).
Для лечения хронического внутрисосудистого свертывания крови используются фибринолитические препараты длительного назначения — препараты никотиновой кислоты, гепариноиды (атероид, лиовазал), а также средства, воздействующие на эндотелиоклеточную реакцию, например пиридинолкарбомат (ангинин, продектин).
Лечение реологических нарушений, являющихся чаще всего составной частью диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, разработано недостаточно. При остром течении диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови реологические нарушения обусловлены гемоконцентрацией, в этой связи целесообразно применение плазмоэкспандеров, изоволюмической гемодилюции (эритроцитоферез).
У больных с высокой вязкостью крови, развившейся вследствие хронического течения сердечно-сосудистых и легочных заболеваний, коррекция реологических нарушений должна проводиться в соответствии с конкретным механизмом, вызвавшим эти изменения: повышением гематокрита, повышением концентрации высокомолекулярных белков (дериваты фибриногена, иммуноглобулины и т. д.), агрегацией эритроцитов, снижением деформируемости клеток. Знание конкретного механизма предусматривает использование гравитационной хирургии крови (плазма- и эритроцитоферез), тромбо- и фибринолитической терапии, антиагрегантов, некоторые из которых повышают деформируемость эритроцитов (трентал, тиклопидин, сульфинпиразон).