Лечение бронхообструктивных состояний - клиническая фармакология

ЭТИОТРОПНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Самым эффективным методом этиологического лечения атопической бронхиальной астмы являются мероприятия по прекращению контакта больного с аллергенами, провоцирующими клинические проявления заболевания (элиминация аллергена): смена профессии, квартиры, климата, ликвидация цветов, аквариумов, старых перин, подушек и т. д., при инфекционно-аллергической бронхиальной астме — устранение очагов инфекции (консервативным или оперативным методом), проведение антибактериальной терапии (с учетом результатов бактериологического исследования мокроты, содержимого бронхов и определения чувствительности к антибиотикам), бронхологическая санация.
При отсутствии эффекта этиотропной терапии рекомендуется проведение патогенетического лечения.

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ И СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Патогенетическая терапия строится таким образом, чтобы 1) выделить главное патогенетическое звено у данного больного (воспаление, аллергия, иммунопатология, функциональные нарушения нервной системы, глюкокортикоидная недостаточность коры надпочечников и т. д.) и 2) блокировать развитие соответствующей стадии патогенеза.

Средства, влияющие на иммунологическую стадию

Возможности воздействия на отдельные звенья иммунных механизмов у людей пока ограничены, хотя в экспериментальных исследованиях они довольно разнообразны.
Одним из видов специфической иммунотерапии, проводимой в период ремиссии, является метод специфической гипосенсибилизации, который заключается в повышении иммунологической толерантности организма к экзоаллергенам путем выработки блокирующих антител, вступающих в реакцию с антигеном. Существуют различные методы гипосенсибилизации — ингаляционный, внутрикожный, подкожный, пероральный.
Специфическая терапия инфекционной астмы в последние годы вследствие изменения взглядов на связь инфекции и астмы находит много противников. Однако бактериальные препараты, предназначенные для диагностики и лечения бронхиальной астмы, до настоящего времени производятся как в нашей стране, так и за рубежом. Эти препараты применяют в двух вариантах лечебных схем: 1) длительном — с предварительным подбором лечебных смесей и учетом результатов кожного тестирования (по аналогии с иммунотерапией атопической астмы) и 2) более кратковременном (до 6 мес) — с так называемыми Stock-бактериальными вакцинами — готовыми смесями, содержащими виды бактерий, обычно высеваемых из мокроты больного астмой.
В клинике и эксперименте интенсивно исследуется влияние левамизола на иммунологическую стадию бронхиальной астмы. Установлено, что он потенцирует и восстанавливает иммунный ответ как in vivo, так и in vitro в случаях недостаточности клеточных механизмов иммунитета. Механизм действия левамизола в значительной мере опосредуется через уменьшение соотношения цАМФ и цГМФ в клетках и тем самым через изменение их функции.
Выраженное действие на клеточные иммунные механизмы оказывают гормоны тимуса. Они стимулируют созревание претимоцитов, усиливают функции Т-лимфоцитов и увеличивают активность посттимических Т-клеток. Лечебный эффект от применения этих гормонов возможен в случаях недостаточной активности Т-супрессоров и связанного с этим растормаживания В-системы с усилением продукции антител.
В последние годы стало известно о положительных результатах, полученных при удалении иммунных комплексов методами гемосорбций (иммуносорбция, плазмосорбция).

Средства, влияющие на патохимическую стадию

Арсенал применяемых средств для блокады патохимической стадии бронхиальной астмы более обширен. Выбор средств должен определяться типом реакции и присущим ему характером образующихся медиаторов.
Эффект подавления высвобождения медиаторов вызывают все цАМФ — активные фармацевтические препараты (теофиллин, Р-адренергические вещества, простагландины), а также кортикостероиды.        
Лекарственные средства, подавляющие высвобождение медиаторов

1. цАМФ-активные: теофиллин, p-адренергические средства, простагландины.
2. Кортикостероиды.
3. Диэтилкарбамазин. %
4. Дифторофосфат- цитохалазин- колхицин- вещества, образующие хелаты кальция.
5. Хромогликат натрия.

Однако показано, что при обычной дозировке препаратов этот эффект незначителен и остается на заднем плане. Из-за токсических побочных эффектов невозможно применение с этой целью таких соединений, как диэтилкарбамазин, дифторофосфат, цитохалазин, колхицин, и веществ, образующих хелаты кальция.
Хромогликат натрия (интал, ломудал, кромолин) не является бронходилататором, антигистаминным или стероидоподобным лекарственным средством.
Интал угнетает активность фосфодиэстеразы тучных клеток, что ведет к накоплению в них цАМФ. Возможно, что в связи с этим стабилизируется мембрана тучных клеток и блокируется поступление в них Са++ или даже стимулируется его выведение. В какой-то степени этот эффект выявляется даже на гладких мышцах бронхов и кишечника, что предупреждает констрикторное влияние на них медиаторов. Механизм его действия обусловливает применение интала только в качестве средства профилактики бронхоспазма.
Интал эффективен не у всех больных бронхиальной астмой. Клиническими исследованиями установлено, что у 50% взрослых больных при приеме этого лекарства значительно уменьшается частота или тяжесть приступов. Более значительное улучшение может наступать у детей. Удивительно, что интал улучшает состояние многих больных круглогодичной бронхиальной астмой без идентифицированного антигена. Больные с астмой физического напряжения также поддаются лечению инталом, хотя симпатомиметики и метилксантины в этой ситуации оказывают такой же эффект и, кроме того, они дешевле. Наконец, у некоторых больных астмой, вызванной непереносимостью аспирина, также наступает улучшение при вдыхании интала.
Таким образом, применение данного препарата выходит за рамки круга «чисто аллергической» бронхиальной астмы. По-видимому, это можно объяснить действием интала на неспецифические механизмы активности тучных клеток, что ведет к блокированию не только иммунологически опосредованного высвобождения медиаторов, но и высвобождения их при псевдоаллергических реакциях.

Клиническая характеристика интала
Применяется только профилактически.
Лучшие результаты дает при сезонной аллергической астме.
Некоторое улучшение наблюдается у больных круглогодичной бронхиальной астмой.
Предупреждает астму физического усилия.
Дает возможность уменьшить стероидную зависимость.
Отсутствует видимое уменьшение эффективности со временем.
Для достижения эффекта требуется от 2 до 4 нед.
Интал выпускается в виде белого порошка в* капсулах, содержащих 20 мг вещества. Его вдыхают 4 раза в день с помощью турбоингалятора, именуемого спинхайлером. Длительность действия препарата около 5 ч. Если интал эффективен, его действие не уменьшается даже при длительном применении, зависимости по отношению к нему обычно не возникает. Если у больного вне приступов дыхание затруднено и выслушиваются сухие хрипы, за 5—10 мин до ингаляции интала рекомендуется сделать 1—2 вдыхания беротека или другого в-стимулятора. Чтобы обоснованно определить эффективность интала, лечение им следует проводить в течение 3—4 нед. При наступлении улучшения суточную дозу снижают до 1—2 капсул вплоть до полной отмены препарата в период ремиссии.
Растворы интала можно закапывать в глаза при аллергических конъюнктивитах, вдыхать порошок через нос с помощью специального инсуфлятора или закапывать в нос растворы при аллергических риносинусопатиях. При пероральном применении эффективность препарата значительно снижается, что делает неудобным использование его в педиатрической практике. Тем не менее имеется препарат хромогликата (налкром) для приема внутрь с целью профилактики пищевой аллергии.
Большим достоинством интала является возможность уменьшения или даже полной отмены стероидов на фоне его приема, особенно у детей.
Интал вызывает ряд побочных явлений: раздражение горла или воздухоносных путей вследствие механического действия порошка, сухость во рту, кашель и иногда бронхоспазм. Применение бронходилататоров непосредственно перед ингаляцией интала может предупредить появление кашля и реактивного бронхоспазма. Изредка могут возникать покраснение кожи, эозинофильная пневмония или аллергический гранулематоз, однако в основном интал является безопасным препаратом. Наконец, требуется тщательное соблюдение правил приема препарата. Например, если больной дует в спинхайлер так, что порошок становится влажным, проколотые отверстия в капсулах могут закупориться, и порошок не будет выдуваться в виде мелкодисперсной пыли.
В последние годы активно ведутся поиски препаратов, по механизму действия аналогичных инталу, но более удобной лекарственной формы. Кетотифен, предложенный швейцарской фирмой «Сандоз»,— первый из таких препаратов.
Кетотифен (задитен) является производным бензоциклогептатиофена, представляющим собой эффективный пероральный антиаллергический препарат, предназначенный для внутреннего употребления.
Эффекты осуществляются благодаря уменьшению активности фосфодиэстеразы в тучных и гладкомышечных клетках бронхов. Есть данные о том, что кетотифен может восстанавливать сниженную чувствительность в-адренергических рецепторов к катехоламинам.
Действие кетотифена наиболее выражено при атопической форме бронхиальной астмы, но препарат эффективен и при инфекционно-аллергической форме. Максимальный эффект при применении кетотифена проявляется через несколько недель от начала терапии. При сравнении эффекта от приема различных доз кетотифена (1 мг 2 раза в день, 2 мг 2 раза в день) различий не найдено, что позволяет дозу 1 мг 2 раза в день считать целесообразной.
Побочные эффекты при лечении кетотифеном в виде сонливости отмечались редко. Прием кетотифена позволяет значительно уменьшить дозу или прекратить прием кортикостероидных препаратов и бронхорасширяющих средств. В крови, за исключением уменьшения количества эозинофилов, изменений не выявлено.
С лечебной целью используются антигистаминные препараты— димедрол, супрастин, дипразин, диазолин, тавегил, фенкарол и т. д. Они являются производными химических веществ различных групп, но в основном все они имеют следующие свойства: хорошо абсорбируются в желудочно-кишечном тракте, обладают некоторыми местноанестезирующими свойствами, являются антагонистами гистамина с различной степенью активности, блокируют вызванный гистамином спазм гладких мышц, снижают секрецию слезных и слюнных желез, обладают атропиноподобным и некоторым седативным эффектами.
Антигистаминные препараты введены в практику в 1942 г. и оказались эффективными при лечении сенной лихорадки. Однако значение этих средств для лечения бронхиальной астмы вызывало сомнение с самого начала, хотя некоторые врачи остаются энтузиастами этого метода лечения. Учитывая, что гистамин является только одним из многих медиаторов воспаления при бронхиальной астме, становится понятным, почему ценность антагонистов гистамина в лечении данного заболевания мала. Они могут быть полезны при патологии, вызванной собственно гистамином.
Необходимо помнить, что антигистаминные средства иногда вызывают гиперчувствительность с кожными высыпаниями и фоточувствительность. Известны случаи, когда длительный прием одного препарата приводил к тому, что он сам становился аллергеном и вызывал лекарственную аллергию, изредка — анафилаксию.

Бронходилататоры

Тонус гладкой мускулатуры бронхов регулируется раздражением различных рецепторов, среди которых выделяют 5 видов: а) а-адренергические, б) в-адренергические, в) холинергические, г) гистаминергические, д) триптаминергические. Роль двух последних в бронхоспазме невелика. Возбуждение а-рецепторов ведет к бронхоконстрикции, а возбуждение в-рецепторов — к бронходилатации.
Как и бронхоконстрикция, бронходилатация является активным процессом, который требует образования энергии за счет фосфорилирования гликогена. Поступление Na+в клетку и депонирование ионов Са++в саркоплазматическом ретикулуме разобщает актомиозиновый комплекс и вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов. Этот процесс обусловлен соотношением цАМФ и цГМФ в клетках.
Препараты, повышающие внутриклеточную концентрацию цАМФ и/или понижающие уровень цГМФ, относятся к числу ведущих в лечении
бронхообструктивного синдрома, обеспечивая активную бронходилатацию. Эти препараты можно разделить на пять групп.

1. Стимуляторы адренергических рецепторов (симпатомиметики):

а)   прямого действия (адреналин, изадрин, алудрин, орципреналин, сальбутамол, беротек, тербуталин т. д.)-
б) непрямого действия (эфедрин и препараты, в которые ой входит: теофедрин, антасман, солутан и т. д.).

1. Блокаторы ацетилхолина в холинореактивные системах (холинолитики): атропин, платифиллин, метадин, белладонна, беллоид, ипратропиум бромид, атровент, травентол.
2. Препараты, действующие на гладкую мускулатуру бронхов непосредственно (миолитики): эуфиллин, аминофиллин, диафиллин, дипрофиллин и т. д.
3. Блокаторы а-адренергических рецепторов (а-адреноблокаторы): фентоламин, реджитин, пирроксан.
4. Средства, влияющие на обмен простагландинов: простагландины группы Е.

Наконец, необходимо сказать еще об одной группе препаратов, которая находит все большее применение в лечений больных бронхиальной астмой,— об антагонистах кальция, контролирующих спазм сосудов путем ингибирования поглощения ионов Са++ гладкомышечными клетками. Как уже упоминалось ранее, роль Са++ в патогенезе бронхиальной астмы установлена: ионы Са++ необходимы для стимулирования секреции медиаторов тучными клетками, клеточной адгезии и эпителиальной проницаемости, для нормального функционирования ферментных систем, таких, как аденилат и гуанилатциклавы и фосфодиэстеразный активатор белков для нервной проводимости, передачи нервного импульса и процесса сокращения — расслабления гладких мышц. Однако место антагонистов кальция в терапий бронхиальной астмы только устанавливается.

Антихолинергические средства

Атропин и ему подобные препараты занимали определенное место в терапии бронхиальной астмы, но из-за большого числа побочных эффектов применение их было ограничено, а с начала 60-Х годов они были вытеснены более эффективными симпатомиметиками. Однако с уточнением патофизиологической роли парасимпатической нервной системы в этом заболеваний, а также с появлением новых аэрозольных дериватов атропина, лишенных нежелательных системных эффектов, в настоящее время снова возник интерес к антихолинергическим средствам,
Эффективность лечения в каждом конкретном случае зависит от участия блуждающего нерва в обструкции бронхиального дерева. Роль ацетилхолина в развитии бронхоспазма определяется функционально-фармакологической пробой с атропином. Ацетилхолиновый компонент бронхоспазма присутствует всегда, в редких случаях он является определяющим: бронхолитический эффект атропина при этом может преобладать над действием в-адреностимуляторами.
Главными представителями веществ этой группы являются атропин и близкие к нему алкалоиды — гоматропин, скополамин, платифиллин, метацин и другие лекарственные средства.
Атропин представляет собой производное тропана и содержится в листьях и корнях растений семейства пасленовых красавки, белены, дурмана.
Атропин избирательно парализует М-холинореактивные структуры, т. е. блокирует передачу импульсов с постганглионарных холинергических нервов на иннервируемые ими эффекторные органы. Атропин вызывает расслабление гладкой мускулатуры радужной оболочки глаза, реснитчатого тела, бронхов, пищевода, желудка, кишечника, желчных путей, мочевого пузыря, селезенки, матки. Тем самым атропин вызывает спазмолитический аффект.
Атропин применяется в качестве антиастматического средства в виде аэрозоля (вдыхание 0,25 мл 0,1% раствора в течение 2—3 мин). Внутрь атропин дают в порошках, пилюлях, в виде капель, чаще в растворе (0,1 %) по 0,1—0,5 мг на прием 1—2 раза в день (по 5—8 капель перед едой). В тех же дозах применяется при подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекциях (0,25—0,5—1 мл 0,1% раствора). При низких дозах бронходилатирующий эффект незначителен. При повышении доз становятся выраженными побочные эффекты.
При бронхиальной астме атропин в настоящее время применяется редко, в основном с целью уменьшения бронхорреи у некоторых больных, а также при астме, вызываемой физическим напряжением, при ночных приступах удушья («царство вагуса»). Благодаря широкому спектру действия атропин находит применение во многих областях медицины.
Ослабляя влияние парасимпатической нервной системы на органы, М- холиноблокаторы косвенно усиливают действие на них симпатической нервной системы, что выражается в следующих эффектах, как правило, носящих побочный, нежелательный характер: в учащении и усилении сердечных сокращений (положительный хроно- и батмотропный эффекты), возрастании минутного объема сердца, повышении АД за счет ослабления тормозящего влияния блуждающего нервана сердце- затруднении мочеиспускания и атонии кишечника за счет расслабления гладкой мускулатуры мочевого пузыря и кишечника- мидриазе и повышении внутриглазного давления как следствии расслабления круговой мускулатуры радужной оболочки, параличе аккомодации в результате паралича цилиарной мышцы глаза.
Наиболее серьезным побочным эффектом атропина, ограничивающим применение его у больных бронхиальной астмой, считается резкое снижение или полное прекращение секреции слюнных и бронхиальных желез, что приводит к высушиванию слизистых бронхов или сгущению мокроты.
Известно также, что в больших дозах препарат стимулирует ЦНС, может вызвать беспокойство (двигательное и психическое), судороги, галлюцинации, даже психозы. По-видимому, многолетняя популярность стармониевых сигарет объяснялась скорее их психотропными свойствами, нежели влиянием на гладкую мускулатуру бронхов.
Применение атропина противопоказано при глаукоме и гипертрофии предстательной железы.
Платифиллин — алкалоид, который по механизму действия сходен с атропином. В отличие от атропина он в меньшей степени угнетает секрецию желез, меньше выражено также влияние платифиллина на аккомодацию и внутриглазное давление. Эти его качества позволяют чаще применять препарат при бронхиальной астме.
Платифиллин применяют в виде подкожных инъекций (1—2 мл 0,2 % раствора гидротартрата платифиллина), внутрь по 3—5 мг или 10—15 капель 0,5% раствора 2—3 раза в день.
Препарат оказывает умеренное холиноблокирующее влияние на рецепторы ЦНС и вегетативных ганглиев, отчетливое блокирующее действие на М-холинорецепторы периферических органов и прямое угнетающее влияние на гладкие мышцы (папавериноподобные свойства).
Ипратропиум бромид (СЦХ 1000, атровент) является четвертичным изопропиловым дериватом атропина. Вследствие такой струк-туры он имеет низкую растворимость в жирах и плохо всасывается через  биологические мембраны. Это снижает биодоступность при относительной бронхоселективности ипратропиума в случае его аэрозольного применения.
Препарат оказывает местный эффект при минимальном системном всасывании. В эксперименте на животных была показана низкая токсичность препарата (для появления побочного эффекта в виде тахикардии необходимо было проингалировать около 500 доз).
Бронходилатирующий эффект от ипратропиума бромида наступает медленно — через 30 мин и достигает максимума через 1,5—2 ч. Необходимо учитывать потери препарата при ингаляционном способе лечения— основная часть ингалируемого препарата оседает в глотке или полости рта и заглатывается. В результате только 10% исходной дозы достигает мелких бронхиол и альвеол. Основная часть проглоченного препарата не всасывается и экскретируется в неизмененном виде с калом. Небольшое количество всосавшегося лекарства метаболизируется в восемь неактивных или слабо активных антихолинергических метаболитов, которые экскретируются с мочой.
При лечении ипратропиумом рекомендуются дозы 20—40 мкг препарата (1—2 вдоха дозированного аэрозоля) 3 раза в день. Из-за медленного наступления начала действия и пролонгированности эффектов препарат в большей степени рекомендуется в качестве профилактического средства, нежели для купирования приступа.
При сравнении эффективностей аэрозольного ипратропиума и в-стимуляторов было показано, что при использовании агонистов максимальный эффект наступает раньше, но при этом отмечается более короткая продолжительность их действия. Таким образом, в течение первых двух часов у больных бронхиальной астмой имеет место большая эффективность в-стимуляторов по сравнению с ипратропиумом, однако это различие исчезает через 3—4 ч после ингаляции. В данном случае сочетанное применение ипратропиума и в-стимуляторов приводит к пролонгированию бронходилатирующего ответа.
Препарат более эффективен у пожилых людей независимо от формы астмы- при обструкции бронхиального дерева с участием спазма крупных бронхов- при астме, вызываемой раздражением, физической нагрузкой. В некоторых случаях обнаружена хорошая эффективность ипратропиума у больных с так называемой психогенной астмой.
Несмотря на то что относительная безвредность препарата была показана во многих исследованиях, роль ипратропиума в терапии бронхиальной астмы еще устанавливается.
Ипратропиум бромид лишен нежелательных побочных эффектов. Наиболее частой жалобой больных является его горький вкус (20—30%). В отличие от симпатомиметических средств препарат в обычных дозах не вызывает тремора и тахикардии, в отличие от атропина — изменений со стороны органов зрения и не приводит к задержке мочи у пожилых людей.                                                                                   

Метилксантины

Наиболее широко используют бронходилатирующие свойства метилксантинов при бронхиальной астме.
Теофиллин является метилированным ксантином, по химической структуре он напоминает кофеин и вызывает побочные эффекты, которые сходны с эффектами при злоупотреблении кофе.
До настоящего времени все еще не ясны все детали механизма действия теофиллина. Долгое время считалось, что его единственным эффектом является подавление активности фосфодиэстеразы — фермента, катализирующего превращение цАМФ в физиологически неактивный 5-аденозинмонофосфат. Однако теперь известно, что этот препарат обладает комплексным действием:

1. по-видимому, блокирует рецепторы аденозина и тем самым воздействует на пуринергическую тормозящую систему;
2. усиливает синтез и высвобождение эндогенных катехоламинов в коре надпочечников;
3. улучшает сократительную способность «истощенной» диафрагмальной мышцы.

Несомненно, однако, что основной эффект теофиллина связан с подавлением активности фосфодиэстеразы и обусловленными этим изменениями метаболизма цАМФ.
В связи с изложенным терапевтический эффект препарата базируется прежде всего на расслаблении мускулатуры бронхов и торможении высвобождения медиаторов, которое  правда, имеет второстепенное значение при обычно достигаемых концентрациях.
Кроме того, возможны также воздействия теофиллина на мукоцилиарный транспорт и отек слизистой оболочки.
Помимо вышеперечисленных эффектов теофиллин вызывает стимуляцию дыхания и сердечной деятельности, что проявляется в увеличении частоты сердечных сокращений и сократительной функции миокарда, дилатации легочных сосудов, увеличении почечного кровотока, стимуляции ЦНС и раздражении слизистой оболочки желудка.
Теофиллин обладает низкой растворимостью в липидах, поэтому он используется в виде водорастворимых солей.
Перорально препараты применяются в виде таблеток, капсул и спиртовых растворов (это позволяет достигать более высоких концентраций теофиллина в сыворотке крови). Существуют быстро метаболизирующиеся препараты короткого действия, максимум концентрации которых в крови достигается через 30—60 мин после приема, и препараты пролонгированного действия, постепенно высвобождающие лекарственное вещество из капсулы: пик концентрации достигается через 1—3 ч.
Короткодействующие препараты теофиллина применяются в случаях, когда необходимо быстро достичь высокой концентрации лекарства в крови. Для длительного лечения предпочтительнее использовать пролонгированные препараты, поскольку они реже принимаются (2 раза в сутки), а в крови в течение длительного времени сохраняется относительно постоянный уровень лекарственного вещества (в течение 8—12 ч).
Теофиллин при приеме внутрь относительно быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая приблизительно таких же концентраций в крови, что и при внутривенном введении. Необходимо помнить, что применение теофиллиновых ректальных суппозиториев опасно из-за возможности очень быстрого всасывания теофиллина и создания высокой концентрации его в крови, а также из-за раздражения слизистой прямой кишки.
Важной проблемой при применении теофиллина является поддержание концентрации препарата в крови на определенном уровне — между 10 и 20 мкг/мл, что обеспечивает значительный бронходилатирующий эффект при минимальном побочном действии. При более низких концентрациях действие теофиллина становится ненадежным, а при концентрации свыше 20 мкг/мл возникает опасность развития побочных явлений.
Достижение и поддержание терапевтической концентрации теофиллина в крови обеспечивается путем приема вначале нагрузочной дозы (5,6 мг/кг массы тела), а затем через каждые 6 ч по 3 мг/кг массы тела. Препарат можно вводить непрерывно внутривенно капельно со скоростью 0,5 (мг/кг)/ч. Доза теофиллина для приема с 6-часовыми интервалами рассчитывается следующим образом: масса тела в кг х 3 мг/кг х 85 (процентное содержание теофиллина в препарате). Первое введение теофиллина всегда должно производиться медленно, примерно в течение 20 мин» Препараты теофиллина лучше переносятся при их капельном введении в физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы. Максимальная суточная доза препарата при этом может составлять 1,5—2 г.

Доза и частота введения теофиллина зависят от индивидуальных колебаний клиренса или периода полувыведения препарата. Период полувыведения теофиллина у взрослых составляет около 8 ч (от 3 до 9 ч.) Однако возможно удлинение Т1/2 до 20 ч. У детей значение последнего составляет 3,5 ч, у курильщиков — 5,5 ч, что, возможно, связано с индуцирующим воздействием никотина на цитохром Р450 печени. Причем нормализация периода полувыведения препарата происходит в сроки от 3 мес. до 2 лет после прекращения курения. Кроме того, заболевания печени и почек отек легких пневмония, а также прием некоторых лекарств, например эритромицина, увеличивают период полувыведения, что требует уменьшения поддерживающей дозы или более редкого введения теофиллина. Поэтому все шире рекомендуется контролировать концентрации препарата в крови в течение нескольких дней после начала терапии.
К побочным эффектам применения теофиллина относятся стимуляция ЦНС в виде беспокойства, раздражительности, головной боли, тремора вплоть До судорог й реже — эпилептиформных припадков- расстройства желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся тошнотой, рвотой, болями в животе, у детей иногда — диареей, меленой и гематемезисом- при токсических концентрациях препарата в крови могут наблюдаться выраженный диуретический эффект, гиперемия кожи и субфебрильная температура тела.
При внутривенном введении препарата нередко возникают серьезные осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы в виде нарушений ритма сердечных сокращений (тахикардия, экстрасистолия) иногда со смертельным исходом, гипо- и гипертонии.

Симпатомиметики

Симпатомиметики являются мощными бронходилататорами. В зависимости от сродства к адренергическим рецепторам все симпатомиметики делятся на три группы.
Классификаций адренергических средств

1. Вещества, возбуждающие а- и p-адренорецепторы: адреналин, эфедрин (норадреналин и мезатон, не применяющиеся в терапии астмы).
2. Вещества, возбуждающие преимущественно в1- и в2-адренорецепторы: изопротере-нол, изоэтарин.
3. Вещества, возбуждающие преимущественно в2-рецепторы (селективные стимуляторы): алупент, фенотерол, сальбутамол, тероуталин и т. д,

Основные эффекты от стимуляций а- и в-рецепторов представлены ниже (табл. 39).
Таблица 39
Действие симпатомиметиков

Адреналин (дренал, эпинефрин, паранефрин, адрин) является мощным симпатомиметическим средством. Впервые был применен в начале столетия как подкожно, так и в аэрозолях.
Подобно другим катехоламинам адреналин быстро метаболизируется либо путем метилирования гидроксильной группы с помощью катехол-О- метилтрансферазы (КОМТ), либо путем сульфатирования. Этим объясняется небольшая продолжительность его эффекта — 40—60 мин. Начало действия адреналина фиксируется через 5—10 мин.
Адреналин является препаратом выбора при купировании быстро прогрессирующего бронхоспазма, но не применяется в терапии хронической обструкции. Он вводится в малых дозах — по 0,1—0,3 мг подкожно, причем через 30—40 мин можно повторить введение тех же дов препарата, но не более трех раз.
Адреналин в масляном растворе может применяться внутримышечно- продолжительность его действия при этом до 16 ч, однако образование асептических абсцессов в месте инъекции препарата ограничивает возможность его применения. Рацемическая смесь L- и /бета-адреналина в 2,25% растворе применяется в аэрозоле.
Некоторым преимуществом препарата перед избирательными (3-стимуляторами является то, что он вызывает спазм сосудов слизистой оболочки бронхов вследствие а-адренергического эффекта и уменьшает тем самым отек слизистой бронхов. Это его действие позволяет применять препарат у детей, страдающих ларинготрахеобронхитом. Существует мнение, разделяемое многими исследователями, что применение адреналина неоправдано, когда имеются (3-стимуляторы.
Введение препарата может ухудшать состояние больного в случае бронхоспазма, вызванного приемом бета-блокаторов- нежелательно применение адреналина у лиц пожилого возраста, а также у больных ишемической болезнью сердца из-за его кардиостимулирующего эффекта, при сахарном диабете. Абсолютным противопоказанием для применения адреналина является бронхоспазм в результате передозировки в-стимуляторов.
Эфедрин — симпатомиметик непрямого действия, применяющийся в народной медицине уже свыше 2000 лет. Используется он и сейчас как в виде монопрепарата, так и в различных сочетаниях, таких как теофедрин (эфедрин, фенобарбитал, экстракт красавки, теофиллин, теобромин, кофеин, амидопирин, цитизин), маракс (теофиллин, эфедрин, гидроксизин), антастман, солутан и другие средства.
Эфедрин действует как путем прямой стимуляции в2-рецепторов, так и через высвобождение катехоламинов. Второй механизм, по-видимому, имеет место при тахофилаксии, которая развивается при применении больших доз или длительном назначении препарата.
Бронходилатирующий эффект наступает медленнее (через 30-40 мин) и выражен слабее, чем у прямых симпатомиметиков, но действие эфедрина более длительно — 4—6 ч.
Эфедрин применяется в виде таблеток по 0,025 г и 5% раствора по 1 мл подкожно и внутримышечно.
Эфедрин показан в случаях легкого и средней тяжести течения бронхиальной астмы, осложненной эмфиземой, пневмосклерозом. Эфедрин в небольших дозах снимает «синдром запирания», возникающий при использовании селективных в2-адреностимуляторов. Синдром проявляется сгущением мокроты и ухудшением дренажа бронхов вследствие отека их слизистой оболочки.
Стимулирующее влияние на ЦНС представляет собой главный побочный эффект эфедрина, поэтому его часто комбинируют с седативными препаратами, такими как фенобарбитал, гидроксизин. Другими побочными эффектами эфедрина являются задержка мочи у мужчин и запоры, гипертензия, бессонница, дрожь, потливость, кардиотоксический эффект в виде тахикардии и экстрасистолии.
Изопротеренол (изадрин, изупрел, алудрин, новодрин) широко применяется как мощный избирательный адренергический стимулятор.
Из-за способности стимулировать рецепторы препарат может часто приводить к кардиостимуляции в такой же степени, как и к желаемой бронходилатации (о сердечно-сосудистых эффектах изопротеренола подробно рассказано в главе 1).
Подобно катехоламинам — адреналину и изоэтарину — изадрин быстро метаболизируется с помощью КОМТ , и длительность его действия составляет 1—2 ч. Метаболизированное производное изопротеренола 3-метоксиизопротеренол является слабым бета-блокатором, однако он редко вызывает бронхоспазм.
Начало действия изопротеренола, назначенного в ингаляциях, наблюдают через 1 мин. Чаще применяют карманные дозированные ингаляторы которые несколько различаются по дозировке — по 125 и 75 мкг в одной дозе. Обычная максимальная суточная доза препарата — 1—4 вдоха 4 раза в день- частота приема препарата в зависимости от состояния больного может быть увеличена до 6—8 раз (через каждые 4 ч) в день.

Изопротеренол применяется также в виде 0,5—1% раствора для ингаляций по 0,5—1 мл. Имеются таблетки изадрина по 0,05 г для рассасывания в полости рта (без проглатывания). Следует отметить, что селективность препарата в отношении бронхов сохраняется и при ингаляциях.
При передозировке препарата могут возникать фатальные аритмии, однако это осложнение обычно не наблюдается при применении существующих в настоящее время ингаляторов. Из-за опасности развития аритмий нужна большая осторожность при применении изадрина у больных с хронической недостаточностью кровообращения и выраженным атеросклерозом коронарных сосудов, а также у лиц пожилого и старческого возраста.
А л у п е н т (метапротеренол, орципреналин, метапрел, астмопент), применяемый с 1961 г., сходен по строению молекулы с изадрином, однако в его молекуле гидроксильные группы присоединены к бензольному кольцу в других положениях. Это структурное различие делает неэффективной в отношении него КОМТ. Поэтому алупент, так же как тербуталин и беротек, называемые резорцинолами, имеет большую продолжительность действия, чем катехоламины.
Алупент применяется в таблетках по 10 и 20 мг, в виде сиропа (10 мг на столовую ложку), дозированного аэрозоля (400 доз по 0,75 мг в каждой), посредством медленного введения — подкожно, внутримышечно и внутривенно по 0,5 мг в 1 мл раствора. Действие его проявляется уже через 30—60 с и достигает максимума через 10—15 мин. Длительность действия составляет 3—5 ч, однако при выраженной обструкции меньше.
Алупент является относительно избирательным |32-адренергическим стимулятором, хотя, как и у других симпатомиметиков, его избирательность меньше проявляется при назначении внутрь. Сироп применяется у детей старше 6 лет.
Двумя наиболее распространенными побочными эффектами алупента являются тахикардия и тремор. Наблюдались тяжелые гипертонические кризы при внутривенном введении препарата у 0,3% больных, в том числе и без сопутствующей гипертонической болезни, поэтому препарат должен вводиться очень медленно, по особым показаниям.
Тербуталин (бриканил) — селективный в2-адренергический стимулятор, внедренный в практику в 1974 г. Являясь резорцинолом, тербуталин обладает большей по сравнению с адреналином и изопротеренолом продолжительностью действия (от 3 до 7 ч). Экспериментально была установлена хорошая избирательность тербуталина по отношению к адренергическим рецепторам. Оказалось, что препарат к тому же увеличивает мукоцилиарный клиренс трахеобронхиального дерева. Учитывая эти качества, на тербуталин возлагали большие надежды. Однако вскоре было показано, что введение его в дозе 0,25 мг подкожно увеличивает число сердечных сокращений и сердечный выброс в такой же степени, как и адреналина в дозе 0,5 мг. Таким образом, при подкожном применении адреналин и тербуталин отличались главным образом по продолжительности действия. В рамках побочных эффектов того и другого препарата остается спорным вопрос о преимуществе тербуталина с большей продолжительностью кардиостимулирующего действия перед адреналином с его менее длительным побочным эффектом.
Сальбутамол (альбутерол, вентолин) — селективный в2-адренергетический стимулятор выпускается в карманных ингаляторах, содержащих 200 доз по 0,01 мг препарата. Ингаляции используются для купирования приступа. Сальбутамол при приеме внутрь оказывает пролонгированное действие длительностью до 4—6 ч, что объясняется его резистентностью к КОМТ. Максимум эффекта препарата достигается через 1 ч. При пероральном лечении с целью профилактики приступа его при-
нимают по 2—4 таблетки в день по 0,002 г. По быстроте и длительности действия сальбутамол аналогичен алупенту, однако у сальбутамола менее выражены побочные эффекты. Он лучше переносится больными.
Б е р о т е к (фенотерол) — селективный в2-стимулятор. Выпускается в аэрозольных баллонах, содержащих 300 разовых доз по 0,2 мг. Может рассматриваться как препарат выбора, поскольку длительность эффекта сохраняется в течение 7—8 ч, т. е. дольше, чем у других в2-стимуляторов. Такова же длительность действия фенотерола при применении его в свечах.
По мнению многих исследователей, этот препарат является наиболее: эффективным и наименее токсичным. Он купирует приступы бронхиальной астмы — легкие, средней тяжести и тяжелые — через 3—10 мин. Для профилактики удушья применяют 1—2 дозы 2—3 раза в день.
У части больных беротек вызывает падение парциального давления кислорода в артериальной крови, в редких случаях — психомоторное- возбуждение.                   
Стимуляторы лишены выраженных побочных эффектов на сердечнососудистую систему, поэтому они менее опасны, чем традиционные симпатомиметики, однако нельзя пользоваться ими бесконтрольно. При избыточной терапии в2-стимуляторами может возникнуть или усилиться блокада в-рецепторов. Больным следует рекомендовать не делать больше 3—4 ингаляций в сутки (по 2 вдоха). Передозировка симпатомиметиков опасна. Описан симптом «запирания», или «замыкания», легких, формирующийся у больных бронхиальной астмой после лечения селективными стимуляторами в2-адренорецепторов. Этот феномен обусловлен вазодилатацией сосудов подслизистого слоя бронхов и приводит в конечном итоге к нарушению дренажной функции бронхиального дерева. Для профилактики синдрома «запирания» легких предложена комбинация Р2-адреностимуляторов с небольшой дозой эфедрина (0,25 таблетки 1 раз в день), обладающего свойством опосредованно стимулировать обе группы адренорецепторов и вызывать вазоконстрикцию легочных сосудов.
Аэрозольный метод введения бронходилататоров имеет ряд преимуществ. Препарат поступает непосредственно в бронхи, минуя систему кровообращения. При этом не происходит инактивации и разрушения препарата в печени. Это позволяет достигать значительной местной концентрации лекарственного вещества при небольшой дозе и уменьшать его токсические влияния. Лечебный эффект развивается при аэрозольном введении препарата очень быстро. Однако у тяжелобольных с ослабленной мощностью вдоха или при выраженной обструкции бронхов за счет скопившейся слизи затруднен контакт аэрозоля со слизистой оболочкой бронхов. В таких случаях предпочтительнее назначать эти препараты внутрь или парентерально.
Коммерческие названия, формы выпуска и рекомендуемые дозы бронходилататоров приведены в табл. 40.

Глюкокортикоиды

Особое место в терапии астмы занимают глюкокортикоиды с их многогранным действием на все звенья патогенеза заболевания. Кортикостероиды незаменимы во всех случаях тяжелого течения астмы. Насколько надежны они при всех формах бронхиальной астмы, настолько спорными представляются детали механизма их действия. Наиболее существенны из них следующие:

1. торможение синтеза или высвобождение медиаторов воспаления, в том числе и простагландина;
2. потенцирование эффекта катехоламинов за счет увеличения количества и/или эффективности цАМФ;
3. торможение холинергической стимуляции за счет снижения количества и/или эффективности цГМФ;

Лекарственные~формы и способ введения некоторых стимуляторов