Лекарственные средства при гемобластозах и других опухолях - клиническая фармакология
Видео: Иммунотерапия меланомы в Израиле: персонализированная медицина в МЦ "Хадасса"
Глава 5
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ПРИ ГЕМОБЛАСТОЗАХ И ДРУГИХ ОПУХОЛЯХ
В последние годы достигнуты определенные успехи в раскрытии патогенеза онкологических заболеваний вообще и в особенности опухолевых заболеваний крови. Следствием этого явилось значительное удлинение продолжительности жизни больных с некоторыми формами острых и хронических лейкозов, лимфогранулематоза, миеломной болезни и других гемобластозов.
Существует мнение о принципиальной возможности полного излечения некоторых гемобластозов. Подобная революция взглядов на течение и исход гемобластозов стала возможной благодаря достижениям синтеза и изучения новых противоопухолевых препаратов.
Основной задачей клинической фармакологии опухолевых заболеваний является создание препаратов, селективно воздействующих на опухоль и не повреждающих при этом здоровые ткани. Выполнение этой задачи осложнилось родством биохимических и биологических свойств здоровых и опухолевых клеток, а также чрезвычайным разнообразием опухолей.
Выделяют две группы препаратов: гормональные и собственно химиотерапевтические противоопухолевые лекарственные средства.
Большинство цитостатиков влияют либо на обмен нуклеиновых кислот, либо на их продукцию. Известно два типа воздействия препаратов на обмен ДНК и РНК: 1) непосредственное взаимодействие с нуклеиновыми кислотами и 2) с ферментами, ответственными за синтез и функционирование нуклеиновых кислот.
Известно, что пролиферирующие клетки последовательно проходят фазы клеточного митотического цикла.
Выделяются 2 периода: митоза, длящегося около 1 ч и характеризующегося расхождением хромосом и образованием двух дочерних циклов, и интеркинеза. Последний состоит из нескольких стадий. Постмитотическая стадия — Gv или стадия постмитотического отдыха, отражает период стабильности, т. е. отсутствие интенсивного метаболизма нуклеиновых кислот. Фаза синтеза (S) характеризуется синтезом ДНК клетки и длится 20—48 ч, причем к концу этой фазы количество ДНК удваивается. В премитотической фазе длительностью около 2 ч клетка содержит тетраплоидное количество ДНК и уже способна к делению. Общая продолжительность митотического цикла бластных клеток около 80 ч.
Наблюдаются два типа взаимодействия цитостатика и клетки: 1) строго связанное с дозой препарата (уменьшение количества опухолевых клеток прямо пропорционально дозе) и 2) зависящее от влияния препарата на ту или иную фазу митотического цикла.
Цитостатический эффект препарата определяется тремя факторами: 1) фармакокинетикой препарата, 2) временем генерации лейкозных клеток, 3) влиянием препарата на переход клеток из одной фазы в другую.
На основании клеточной кинетики все препараты условно можно разделить на две группы : 1) специфически действующие на клеточный цикл— относящиеся к ингибиторам синтеза ДНК и действующие на фазу митоза:
S-фазоспецифичные (цитосар, препараты мочевины) и циклонеспецифичные, вызывающие гибель клеток более чем в одной митотической фазе (метотрексат, пуринетол, винбластин)- 2) собственно циклонеспецифичные, нарушающие структуру клетки в любой функциональной стадии (алкилирующие соединения).
Эффективность цитостатической терапии тем выше, чем больше фаз клеточного цикла находится под контролем цитостатических препаратов. В основу цитостатической терапии положен принцип синхронизации, предусматривающий накопление основной массы опухолевых клеток в одной из митотических фаз под влиянием цитостатиков. При этом введение одного из цитостатических препаратов именно в этой фазе приводит к наибольшей гибели клеток. Синхронизирующая терапия включает в себя три фазы.
Первая фаза — введение цитостатического препарата, блокирующего клетки в определенной стадии митотического цикла- вторая фаза — интервал, в течение которого происходит синхронизация клеток — накопление их в фазе блокады и одновременный переход в следующую стадию митоза- третья фаза — цитостатическое действие фазовозависимого препарата. Такой способ синхронизации называется методом блокирования.
Существует синхронизация «методом окна». При этом накопление клеток в отдельных фазах клеточного цикла происходит в результате гибели клеток под влиянием фазовоспецифического препарата (например, препараты мочевины, барвинка розового).
Согласно клеточной кинетике под действием цитостатиков часть делящихся опухолевых клеток погибает, а другая часть переходит в функционально неактивную покоящуюся субпопуляцию «дремлющих» клеток, на которые циклоспецифичные препараты не действуют.
Из противоопухолевых препаратов мы рассмотрим следующие: кортикостероиды, антиметаболиты, алкалоиды, алкилирующие соединения, производные нитрозомочевины, антибиотики, ферменты.
Они применяются в фармакотерапии не только гемобластозов, но и других опухолевых заболеваний.
АЛКИЛИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Алкилирующие препараты являются одной из наиболее распространенных групп цитостатиков. Механизм их действия связан с нарушением синтеза ДНК и в меньшей степени — РНК. В результате использования бифункциональных алкилирующих агентов возникает перекрестное связывание двух нитей ДНК и нарушается деление этих нитей во время репликации ДНК.
Производные хлорэтиламинов
Э м б и х и н (хлорметин, мустарген) активен при хроническом миелолейкозе, лимфо- и ретикулосаркоме, лимфогранулематозе, мелкоклеточном раке легкого. В настоящее время препарат наиболее часто используется в схемах лечения лимфогранулематоза.
Существует несколько методов применения эмбихина: метод ударных доз — 0,1 мг/кг массы тела внутривенно в течение 4—7 дней- дробно- протяженный метод — 5—6 мг 3 раза в неделю (общая доза 40—120 мг) и т. д. К побочным явлениям лечения эмбихином относятся некроз кожи, флебиты, тошнота, рвота, панцитопения.
Хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран) является циклоспецифичным препаратом, хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Рекомендуется при лечении хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза, лимфоретикулосаркомы, болезни Брилла — Симмерса.
Выпускают его в таблетках по 0,1—0,3 мг. Общая доза препарата составляет 300—600 мг. Продолжительность курса лечения 4—9 нед. Поддерживающая доза 0,03—0,1 мг/кг массы тела в день.
Нередко возникают грануло- и тромбоцитопении.
Д о п а н используется преимущественно при лимфогранулематозе, реже при хроническом миелолейкозе и ретикулосаркоматозе. Его применяют после еды в дозе 6—10 мг каждые 5 дней, при хроническом миелолейкозе — 10—12 мг/сут (общая доза на курс 50—80 мг).
Допан назначается в комбинации с другими препаратами и лучевой терапией. Побочная реакция при его применении — угнетение кроветворения. По спектру действия препарат близок к эмбихину.
Сарколизин (алкеран, мельфалан) хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Активность его сохраняется в течение 6 ч. Применяется при лечении миеломы, ретикулосаркомы и семиноме яичка. Препарат вводят внутривенно, внутриартериально, в серозные полости и per os. Наиболее принято вводить препарат 1 раз в неделю в дозе 0,5—
- 7 мг/кг массы тела, можно применять его в высокой дозе (80—100 мг)
- раз в 2—3 нед. Можно назначать ежедневно или через день внутрь по 10—15 мг (общая доза на курс лечения 200—300 мг). В брюшную полость вводят 40—100 мг, в плевральную — 20—80 мг препарата.
Видео: Умершие доктора не лгут !!! Это должны знать все !!!
Миелобромол применяется для лечения хронического миелолейкоза. Применяют в дозе 4 мг/кг массы тела в сутки до появления клинико-гематологической ремиссии, а затем дозу снижают вдвое или назначают 2—4 мг/кг массы тела в сутки 1 раз в 6—10 дней.
Если через два-три введения препарата влияние на опухоль и терапевтический эффект отсутствуют, то лечение нецелесообразно из-за нечувствительности данной опухоли к сарколизину.
А с а л и н близок по строению и механизму действия к сарколизину. Клинически эффективен при миеломной болезни, лимфоретикулосаркоме, семиноме яичка. Практически не угнетает кроветворения.
Препарат применяют внутрь по 1 г ежедневно (общая доза на курс лечения 20—30 г). Из побочных явлений следует отметить снижение аппетита, тошноту и рвоту, очень редко наблюдается тромбоцитопения.ЛI Ло ф е н а л используется при лимфогранулематозе, хроническом лимфолейкозе, раке яичников. Применяют внутрь по 0,6—1,2 г. Общая курсовая доза препарата составляет 30—50 г.
Дегранол назначается при лимфогранулематозе, хроническом миелозе, реже — лимфолейкозе, лимфоретикулосаркоматозе, миеломной болезни. Препарат вводят внутривенно (50—100 мг/сут). Общая доза дегранола составляет 600—1000 мг.
Циклофосфан (эндоксан, циклофосфамид) является циклоспецифичным препаратом. Действующее начало образуется в результате метаболизма циклофосфана. Биоусвояемость его при приеме внутрь составляет 90%. Объем распределения равен 0,6 л/кг массы тела. В связи с белками находится 12—14% циклофосфана. Препарат проникает в цереброспинальную и асцитическую жидкости. Кривая концентрации препарата описывается по биэкспонентной модели. Лишь при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин требуется коррекция дозы циклофосфамида. Поражение
печени приводит к удлинению времени биотрансформации препарата, а средства, угнетающие микросомальные энзимы, ускоряют ее. Гциклофосфана составляет 4—6 ч. С мочой выводится 60% препарата в виде метаболитов. Метаболизм циклофосфана происходит в микросомах печени: в результате гидроксилирования образуется 4-гидрооксициклофосфамид и альдофосфамид, являющиеся транспортной формой. В результате дальнейших энзиматических превращений этих метаболитов образуются еще два вещества: 4-кетоциклофосфамид и карбоксифосфамид, выделяющиеся с мочой.
Циклофосфан применяется при мелкоклеточном раке легкого, раке грудной железы, ретикулосаркоме, лимфосаркоме и других саркомах, миеломной болезни, лимфогранулематозе, остром и хроническом лейкозах, опухоли Вильмса.
Препарат вводят внутривенно, внутримышечно или per os.
Применяют три схемы лечения: 1) по 3 мг/кг массы тела ежедневно или по 6 мг/кг массы тела через день- 2) по 15 мг/кг массы тела 1 раз в 5 дней внутривенно- 3) по 30—45 мг/кг массы тела 1 раз в 2—3 нед. внутривенно.
Общая курсовая доза составляет 6—12 г. Большие дозы (схема 3) вводят внутривенно при жизнеопасных синдромах сдавления.
Из побочных явлений следует отметить тошноту и рвоту, алопецию, лейкопению, геморрагический цистит.
Производные этиленимина
Тиофосфамид (тио-тэф) оказывает быстрое действие. За сутки с мочой выводится 25—30%. Применяют при раке яичников (для послеоперационного лечения при поражении плевры и брюшины), неоперабельном раке грудной железы (рецидивах и метастазах) и других опухолях. Вводят внутривенно, внутримышечно, внутриплеврально и внутрибрюшинно по 15 мг 3 раза в неделю (курсовая доза 150—250 мг). После лучевой или другой химиотерапии дозу следует уменьшать, при внутривенном введении она может достигать 40—60 мг 1 раз в неделю (или 80— 100 мг 1 раз в 3—4 нед). В плевральную полость вводят по 20—40 мг после удаления экссудата.
Побочные явления: гранулоцито- и тромбоцитопении, причем в отдаленный после лечения период.
Д и п и н используется при хроническом лимфолейкозе с опухолевым разрастанием, раке гортани III —IV стадий и метастазах гипернефромы.
При хроническом лимфолейкозе препарат вводят либо по 5 мг ежедневно, либо по 10—15 мг через день (курсовая доза составляет около 200 мг). Контроль за эффективностью лечения осуществляется по падению содержания лейкоцитов (до 3103 в 1 мкл).
К побочным явлениям относится лимфо- и тромбоцитопения.
При гипернефроме и раке гортани дипин применяют по 30—40 мг 1 раз в 3—4 дня до снижения количества лейкоцитов до ЗЮ3 в 1 мкл- тромбоцитов — до 10-104 в 1 мкл (курсовая доза 200—400 мг).
Для терапии тиодипином показания те же, что для дипина, но тиодипин эффективен при приеме внутрь. Кроме того, он показан при резистентности больных хроническим миелолейкозом к миелосану, при гипернефроме.
Препарат назначают ежедневно в суточной дозе для взрослых 5—20 мг (общая курсовая доза 500—750 мг).
Лечение тиодипином проводят под контролем количества тромбоцитов и лейкоцитов и прекращают при тех же показателях крови, что и при лечении дипином.
Бензотеф по механизму действия близок к тиофосфамиду. Его вводят внутривенно по 24 мг 3 раза в неделю (курсовая доза 480 мг).
И м и ф о с (маркофан) используется преимущественно при эритремии и нечувствительности к радиоактивному фосфору. Препарат вводят внутривенно или внутримышечно по 50 мг через 1 или 2—4 дня (общая курсовая доза 500—650 мг).
ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОЗОМЕТИЛМОЧЕВИНЫ
Нитрозометилмочевина и другие близкие к ней соединения относятся к фазовоспецифичным препаратам. Вследствие растворимости в жирах биоусвояемость нитрозометилмочевины высокая. Т1/2 составляет 24—72 ч? 35—50% препарата в течение 24 ч выводится с мочой. Препарат метаболизируется в печени (денитронизация, гидроксилирование) с обратной элиминацией его в кишечнике. Препарат очень интенсивно распределяется в тканях. Проходит через гематоэнцефалический барьер. После введения радиоактивного препарата 60% его через 48 ч выводится с мочой. Объем распределения составляет 1,1 л/кг массы тела. Фенобарбитал снимает противоопухолевую активность препарата, а дифенин и кортикостероиды не влияют на нее. Его применяют при генерализованных формах лимфогранулематоза. Комбинируют с циклофосфаном и метотрексатом.
Препарат вводят в вену в дозе 6--8 мг/кг массы тела (300—400 мг на больного) 1 раз в 2—3 дня (общая курсовая доза 3—4 г.).
При лечении нитрозометилмочевиной могут наблюдаться тошнота, рвота, лейко- и тромбоцитопения.
