Антиметаболиты - клиническая фармакология

Видео: Рубрика "PRO здоровье": отдел клинической фармакологии

Эти препараты являются антагонистами фолиевой кислоты и пурина, т. е. нарушают рост клеток и метаболизм ДНК и РНК. Антагонисты фолиевой кислоты ингибируют фермент дигидрофолатредуктазу и тем самым подавляют образование кофермента тетрагидрофолата, а следовательно, превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую.
Метотрексат (аметоптерин, метоптерин) — 4-амино-101Ч-метилптероилглутаминовая кислота — действует на фазу S клеточного цикла. Биоусвояемость препарата колеблется в широких пределах. Он мало метаболизируется- 60—90% его выводится с мочой в течение 24 ч в виде основных метаболитов 7-гидроксиметатрексат-2, 4-диамино-10-метилптероиковой кислоты. Т1/2 составляет 50—100 мин, фармакокинетика его описывается по трехкомпонентной модели с энтерогепатической рециркуляцией и ренальной реабсорбцией. При длительном применении метотрексата возможно поражение почек, что следует учитывать при назначении препарата больным с хроническими воспалительными заболеваниями почек. Салицилаты увеличивают токсичность метотрексата. Находясь в комплексе с транспортными белками, метотрексат взаимодействует с салицилатами, сульфаниламидами, пробеницид ом, цефалоспоринами и некоторыми пенициллинами, эти же субстанции замедляют почечную экскрецию.
Препарат вводится внутривенно, внутриартериально, внутримышечно и принимается внутрь. Метотрексат хорошо всасывается из пищеварительного тракта и выделяется с мочой в течение 12 ч в неизмененном виде, при внутривенном введении выводится в течение 6 ч. Метотрексат проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому при поражении ЦНС его вводят интралюмбально.
Антидотом метотрексата является лейковорин.
Дозы препарата зависят от вида заболевания и переносимости его больными. При передозировке возникает поражение кожи и слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (энтерит, стоматит, рвота, диарея), циститы, алопеция. Токсическое действие препарата может быть устранено или уменьшено приемом лейковорина в дозе 3—6 мг (однако это возможно лишь в первые 4 ч после введения метотрексата). Препарат выпускается во флаконах по 5 мг и в таблетках по 2,5 мг.
Антагонисты пурина
6-Меркаптопурин (пуринетол, исмипур, меркалейкин) является тиоловым дериватом гипоксантина. Подавляет образование пурина. Основное показание к его применению — острый лейкоз и бластные кризы.
Период полувыведения 6-меркаптопурина составляет 5 ч, в течение суток выводится с мочой 35—60% принятой дозы, 25% метаболита составляет тиомочевая кислота. Аллопуринол может повышать токсичность препарата из-за подавления его метаболизма.
Тиогуанин является структурным аналогом гуанина. Применяется он в комбинации с цитозин-арабинозидом для лечения острого миелобластного лейкоза. Препарат в организме почти полностью метаболизируется путем метилирования, превращаясь в 2-амино-6-метил-меркаптон. Экскретируется он преимущественно с мочой в виде тиомочевины и других метаболитов.
Производные пиримидина
В клинической практике используются фторпроизводные пиримидина.
4-Фторурацил в процессе обмена превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин-б-монофосфат — конкурентный ингибитор тимидинсинтетазы, которая участвует в образовании тимидиловой кислоты и тем самым нарушает синтез нуклеиновых кислот. 4-Фторурацил повреждает активно пролиферирующие ткани слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и кроветворных органов. Метаболизм препарата связан с образованием 5-флюороуридина и 5-флюородеоксиуридина, которые прямо подавляют пиримидинфосфорибозилтрансферазу и тимидилатсинтетазу.
Биоусвояемость 5-фторурацила колеблется от 0 до 74% (в среднем около 28%). Начальный объем распределения достигает ОД л/кг массы тела, Т1/2 — 10—20 мин. Метаболиты 5-фторурацила выводятся с мочой (15— 20%), остальные — с выдыхаемым воздухом.
Применяют преимущественно при злокачественных образованиях желудочно-кишечного тракта, грудной железы, раке легкого.
Вводят его внутривенно капельно или внутриартериально регионально. Препарат оказывает побочное действие: угнетение кроветворения (обычно на 8—14-й день применения), нарушение функции почек, стоматит, энтероколит (диарея, рвота), эзофагит, конъюнктивит, дерматит, алопецию.
Фторафур близок по механизму действия к фторурацилу. Активен при раке грудной железы и желудочно-кишечного тракта. Препарат вводят внутривенно и внутрь. Побочные действия аналогичны таковым у фторурацила.
Ц и т о з и н-арабиноаид (цитарабин, цитосар) ингибирует полимеразу ДНК, воздействует на фазу S клеточного цикла.
Препарат быстро фосфорилируется внутри клетки с образованием цитарабина трифосфата и уридина арабинозида. Кинетика описывается по биэкспоненциальному типу. Т1/2 составляет 110—160 мин. За сутки выделяется через почки около 90% препарата в виде уридинарабинозида (почечный клиренс равен 80 мл/мин, общий клиренс — 850 мл/мин). Препарат наиболее эффективен при остром миелобластном лейкозе. Оптимальным является применение его в виде комбинации с другими противоопухолевыми средствами (циклофосфан, рубомицин, тиогуанин). Вводят препарат либо внутривенно, либо в виде длительной инфузии.
К побочным реакциям применения препарата относятся панцитопения, мегалобластоз, тошнота и рвота, диарея, язвенные стоматиты. тромбофлебиты, лихорадка, нарушение функции печени.

К этой группе относятся препараты с неизвестным механизмом действия или не принадлежащие к известным классам химических соединений.
Проспидин используется преимущественно при раке гортани, папилломатозе верхних дыхательных путей,, ангиосаркомах, ретикулобластомах. Применяется парентерально.
Н а т у л а н (прокарбазин) — производное метилгидразина, рекомендуется преимущественно для лечения лимфогранулематоза, лимфо- и ретикулосаркоматоза. Назначается чаще всего в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Обычно его применяют внутрь, реже внутривенно. Натулан почти полностью абсорбируется при применении внутрь. Т1/2 составляет 10 мин, препарат активно метаболизируется, за сутки выводится 45—70% принятой дозы с мочой в виде изопропилфталановой кислоты. Побочное действие проявляется в виде угнетения миело- и тромбоцитопоэза, тошноты и рвоты, сонливости, спутанности сознания (натулан проникает через гематоэнцефалический барьер).
Хлодитан применяют при раке надпочечников. Хлодитан применяют внутрь. Побочные явления — тошнота, рвота, диарея.
Цисплатин является неорганической солью платины с двумя амидными и двумя хлоридными группами. Селективно подавляет синтез ДНК вследствие встраивания в ее молекулу, в остальном механизм действия близок к механизму действия алкилирующих агентов.
Цисплатин в организме подвергается неферментной трансформации с образованием ряда метаболитов, которые быстро связываются с белками плазмы. Цитостатической активностью обладает свободный метаболит (2—5% от дозы введенного препарата).
При введении в организм препарат на 90% связывается с белком, распределяется в тканях, больше всего в печени и почках, меньше — в ткани мозга, поскольку в небольшом количестве проникает через гематоэнцефалический барьер. Выделяется преимущественно с мочой, в меньшей мере с калом. Изменение концентрации цисплатина в крови носит биэкспоненциальный характер (Т1/2 составляет 25—50 мин, Т1/2р — 60— 96 ч). Не связанная с белком цитостатически активная форма препарата имеет следующие константы: 7/ва — 8—30 мин, TiU$ — 40—48 мин. Цисплатин нефротоксичен.
Используется при опухолях яичка, яичников, мозга, раке головы и шеи, нейробластоме, меланоме, остеогенной саркоме, опухоли Вильмса. Препарат применяется при гемобластозах. Его вводят в вену в дозе 120 мг/м2 в течение 5 дней с большим количеством жидкости.
Миелосан (бисульфан) относится к производным метансульфооксикислот. Хорошо рекомендовал себя в лечении хронического миелолейкоза и эритремии. Применяется по 4—6 мг/сут длительно, с перерывами или без них. Поддерживающая доза составляет 2 мг/сут.