Цефалоспорины - клиническая фармакология

К группе цефалоспоринов относят ряд природных и полусинтетических соединений, полученных на основе 7-аминоцефалоспориновой кислоты (7-АЦК), и близкие к ним тиенамицины.
Отличительными качествами цефалоспоринов являются следующие:

1. широкий спектр действия, высокая бактерицидность и относительно низкая токсичность;
2. устойчивость к стафилококковой пенициллиназе и высокая активность в отношении устойчивых к пенициллинам стафилококков;
3. частичная перекрестная аллергия с пенициллинами или отсутствие ее.

Различают цефалоспорины I, II, III и IV поколений. К цефалоспоринам I поколения относятся цефалотин (кефлин), цефалоридин (цепорин), цефапирин (цефадил), цефрадин (велоцеф), цефазолин (кефзол), которые вводятся парентерально, цефалексин (кефлекс), цефаклор и другие препараты для перорального употребления. К цефалоспоринам II, III и IV поколений, или современным цефалоспоринам, относятся цефамандол, цефокситин, цефуроксим, цефотаксим (клафоран), цефсулодин, цефоперазон, цефаклор, моксалактам и многие другие препараты.
Классифицируют цефалоспорины по способу введения (вводимые внутрь и парентерально)- по широте спектра антимикробного действия- по отношению к синегнойной палочке- по степени устойчивости к в-лактамазам грамотрицательных бактерий- по особенностям метаболизма.
Цефалоспорины III и IV поколений не обладают абсолютно идентичным спектром действия, некоторые из них более активны в отношении синегнойной палочки (цефтазидим или цефаперазон)- цефтазидим особенно активен в отношении Acinetobacter- цефотаксим — Enterobacter, цефтриаксон и цефотаксим — Serratia, а моксалактам и цефотаксим — анаэробной флоры. Увеличение активности цефалоспоринов в отношении синегнойной палочки сопровождается уменьшением силы действия препаратов на другие грамотрицательные бактерии. Исключение составляет цефтазидим.
Среди цефалоспоринов, разработанных в самое последнее время, существует несколько препаратов, обладающих необычным фармакокинетическим свойством: так, цефотаксим, цефтриаксон и моксалактам достигают бактерицидных концентраций в ликворе. Моксалактам и цефтриаксон обладают более длительным периодом полувыведения по сравнению с другими цефалоспоринами (табл. 58).
Показания к применению новейших цефалоспоринов еще не окончательны. Для некоторых из этих веществ оптимальные показания особенно ограничены. Например, в случае цефоперазона и цефсулодина, обладающих особенно высокой активностью в отношении синегнойной палочки, представляется логичным селективное использование этих препаратов при инфекциях, вызываемых данным возбудителем.
По фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам многие цефалоспорины I поколения идентичны цефалоридину и цефалотину, поэтому их характеристики даются полнее.
Цефалоридин (цепорин, лоридин) обладает широким спектром действия, активен в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков (продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу стафилококки и стрептококки, за исключением энтерококка, пневмококки, гонококки, менингококки), палочек сибирской язвы, клостридий, коринебактерий, трепонем. К нему чувствительны некоторые грамотрицательные бактерии, но многие в-лактамазы данных бактерий разрушают препарат (кишечная палочка, индолположительный протей, энтеробактерии и т. д.). Среди таких возбудителей, как кишечная палочка, индолотрицательный протей, содержится около 30% штаммов, обладающих природной устойчивостью к цефалоридину. Грамотрицательные анаэробы, а также риккетсии, вирусы и простейшие устойчивы к нему.
Спектр антибактериального действия цефалоридина сходен со спектром метициллина, поэтому при наличии у больного повышенной чувствительности к пенициллинам или их непереносимости следующим препаратом выбора является цефалоридин или другие препараты цефалоспоринов 1 поколения- аналогичная последовательность существует и при выявлении устойчивых штаммов микробов к метициллину. Однако следует помнить, что штаммы стафилококков, устойчивые к пенициллину, характеризуются перекрестной устойчивостью к цефалоридину.
Таблица 58
Фармакокинетика цефалоспоринов

Примечание. (4-) — наличие, (—) — отсутствие метаболитов. ? — данные отсутствуют.
Цефалоридин из желудочно-кишечного тракта всасывается плохо, поэтому препарат применяют парентерально. Цефалоридин хорошо проникает в ткани и органы. Наиболее высокая концентрация его создается в почках и воспаленной мышечной ткани, препарат проникает в амниотическую жидкость и кровь плода. Цефалоридин выводится почками путем клубочковой фильтрации через 24 ч (83% от введенной дозы). Вследствие нефротоксичности препарата в некоторых странах цефалоридин уже не применяется. При нарушении функции почек доза и интервалы между введениями препарата корригируются.
Суточная доза цефалоридина зависит от тяжести заболевания и колеблется от 1 до 4 г с интервалами между введениями 6—8 ч. Для грамположительных кокков суточная доза препарата составляет 1—2 г, для грамотрицательных бактерий и энтерококков — 3—4 г.
Цефалоридин применяют при заболеваниях дыхательного тракта, инфекциях мочевыводящих путей, генерализованной гнойной инфекции (сепсис, менингит, перитонит и т. д.).
Цефалотин (кефлин, цеповенин) по антимикробному спектру действия очень близок к цефалоридину. Метициллинорезистентные штаммы S. aureus резистентны к цефалотину, a S. epidermidis чувствителен, но на него цефалотин действует бактериостатически. В комбинации с гентамицином цефалотин в отношении последнего возбудителя дает хороший бактерицидный эффект. Грамотрицательные бактерии, устойчивые к ампициллину, резистентны и к цефалотину. В то же время цефалотинрезистентные штаммы чаще чувствительны к действию ампициллина.
По фармакокинетике цефалотин аналогичен цефалоридину, однако цефалотин несколько быстрее выводится из организма. В тканях почек и воспаленной мышце его концентрация составляет 100%. Уровень антибиотика в плевральном, перитониальном, синовиальном экссудате составляет 50—100% от уровня его концентрации в крови. Цефалотин частично выводится печенью, но концентрация его в желчи ниже, чем в крови. В печени цефалотин метаболизируется (диацетилируется) с образованием неактивных метаболитов. Почками выводится 65% цефалотина в биологически активной форме Диацетилцефалотин (метаболит цефалоридина) сохраняет биологическую активность лишь только в отношении В. subtilis. Нефротоксичность цефалотина менее выражена, чем у цефалоридина.
Цефалотин вводят только внутривенно. При грамположительной флоре суточная доза составляет 2—3 г, при грамотрицательной — 4—6 г, при тяжелой инфекции дозу можно увеличивать до 12 г. Интервалы между введениями составляют 4—6 ч.
Цефазолин (цефамезин, кефзол) является наименее нефротоксичным препаратом из цефалоспоринов 1 поколения. Цефазолин менее активен, чем цефалоридин, в отношении грамположительных микроорганизмов, Н. influenzae, индолотрицательного протея, отмечается значительная активность препарата в отношении S. aureus, Е. coti, Klebsiella spp.
Фармакокинетической особенностью цефазолина является более длительное сохранение его терапевтической концентрации в крови, чем у цефалотина (8—12 ч). Цефазолин не метаболизируется в организме. Наибольшие концентрации препарата при парентеральном введении Создаются в тканях печени, почек, легких, в поджелудочной железе, миокарде и других мягких тканях, гное. Концентрация в желчи и желчевыводящих путях превышает таковую в крови. Цефазолин проникает через плацентарный барьер и в молоко матери- действие цефалоспорина на недоношенных и новорожденных 1-го месяца жизни не изучено, поэтому его не рекомендуют давать детям этого возраста. Имеются сведения
о  проникновении цефазолина в костную ткань. Цефазолин выводится почками за 24 ч (около 90%) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Нарушение функции почек приводит к замедлению его выведения.
Вводят препарат внутривенно или внутримышечно (так же, как и у цефалотина, отмечается болезненность при введении дозы 1 г, но в меньшей степени, чем у цефалоридина).
Средняя суточная доза для взрослых при воздействии на грамполо-жительную флору составляет 0,75—1,5 г (в 2 приема), при пневмококковой пневмонии — 500 мг в 2 приема, пиелонефрите и других заболеваниях мочеполового тракта — 1 — 2 г (2 раза в день). При заболеваниях, вызванных грамотрицательной флорой, суточная доза достигает 1,5—3 г (в 3 приема). Сепсис и другие близкие состояния требуют для лечения 6 г и более в сутки.
Показания к назначению цефазолина те же, что у цефалоридина. Поскольку при приеме цефазолина создаются высокие концентрации его в желчи, то препарат используют для лечения гнойного холангита и холецистита. Важное место отведено цефазолину в профилактике гнойной хирургической инфекции.
Цефалексин (цепорекс, кефлекс, орацеф) по активности уступает цефалотину и цефалоридину в отношении большинства возбудителей. Метициллиноустойчивые штаммы стафилококка устойчивы к действию цефалексина.
Цефалексин является пероральным цефалоспорином. При приеме внутрь он быстро и достаточно полно всасывается, при этом достигается высокая концентрация его в крови (до 90%) независимо от времени приема пищи. После введения 0,5 г препарата через 1—1,2 ч обнаруживается максимальная концентрация его в крови (13—18 мкг/мл). Нарушение функции почек влияет на выведение цефалексина. Антибиотик хорошо проникает в ткани и жидкости, наибольшая терапевтическая концентрация его создается в селезенке, поджелудочной железе, печени и почках, гнойном секрете бронхов. При анурии (клиренс креатинина менее 5 мл/мин)  достигает 20 ч и более. При клиренсе креатинина 10 мл/мин доза не должна превышать 1,5 г/сут.
Цефалексин применяют внутрь в виде капсул и суспензии. Суточная доза его составляет 0,5—1 г на 3—4 приема (до 4 г максимально). Препарат разбавляют водой. Используют в течение 7—14 дней. При лечении цефалексином могут наблюдаться те же побочные эффекты, что и при приеме цефалоридина, а также диспептические явления, дисбактериоз в связи с приемом препарата внутрь. При повышенной чувствительности к пенициллинам возможна перекрестная аллергия.
Показания к применению цефалексина такие же, что и для других цефалоспоринов и полусинтетических пенициллинов (ампициллин, ампиокс). Его часто применяют при инфекциях мочеполового тракта, дыхательных путей, остеомиелите, т. е. инфекциях, требующих длительного лечения вне стационара- воспалении уха, горла, носа, фурункулезе и абсцессе кожи, лимфаденитах, пиодермии и т. д.
Цефамандол (кефадол, мандол) относится к цефалоспоринам II поколения, обладает выраженной устойчивостью к в-лактамазам. Активен в отношении в-гемолитического стрептококка (энтерококки относительно резистентны), стафилококка — коагулазопозитивного и негативного, пенициллиназопродуцирующего и резистентного к метициллину, S. pneumoniae, Н. influenzae (ампициллинорезистентные формы), E.coli и других колибактерий, клебсиеллы, индолположительного P. mirabilis, энтеробактера, Salmonella spp., включая тифозную, Serratia, P. aeruginosa, анаэробных стрептококков, пептококков, бактероидов, клостридий.
При внутримышечном и внутривенном введении 1 г наибольшая концентрация цефамандола в крови достигается через 30—120 мин при внутримышечном и 10 мин при внутривенном введении. Концентрация препарата начинает снижаться через 4—6 ч. Т1/2 составляет 0,5—1 ч.

Дозы и способы введения основных цефалоспоринов

Примечание. В/в — внутривенно, в/м — внутримышечно.
Цефамандол выводится с мочой, при этом создаются высокие концентрации его в моче. Терапевтическая концентрация достигается в плевральной жидкости, желчи, суставах и костях. Препарат применяется также в виде аппликаций. Доза для однократного введения составляет от 0,5 до 2 г каждые 4—6 ч и зависит от тяжести инфекции (табл. 59). Ограничено применение цефамандола при снижении функции почек (см. табл. 53).
Цефамандол показан при инфекциях бронхолегочного аппарата, гинекологической и урологической сфер- воспалении сухожилий и костей, кожи и соединительной ткани, желчного пузыря- септицемии, перитоните.
Цефокситин (мефоксин, толекар) по антибактериальной активности аналогичен цефамандолу. Отличительным свойством его является то, что он эффективен также при резистентности возбудителя к пенициллину, ампициллину, карбенициллину, эритромицину, левомицетину, цефалоспоринам I поколения и цефамандолу, канамицину, гентамицину.
Фармакокинетика препарата представлена в табл. 58.
Показания к его применению те же, что и для цефамандола.
Цефуроксим (кетоцеф, цинасеф) является цефалоспорином, резистентным к в-лактамазам грамотрицательных микроорганизмов, он активен против грамположительных и грамотрицательных бактерий. По спектру идентичен цефокситину. Эффективен в отношении золотистого стафилококка, резистентного к пенициллину, но не к метициллину
Цефуроксим практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому применяется парентерально. Максимальная концентрация его при внутривенном капельном введении достигается через 30 мин. Циркулирует в организме на терапевтическом уровне 6 ч и через 12 ч выводится полностью. Цефуроксим не подвергается биотрансформации в организме и выводится почти полностью в неизмененном виде почками путем канальцевой и клубочковой фильтрации. За сутки выделяется 85% введенной дозы.
Для взрослых дозы цефуроксима — по 750 мг внутримышечно или внутривенно каждые 6 ч в общей суточной дозе от 3 до 6 г. Для лечения гонореи начальная доза — 1,5 г, затем по 750 мг 2 раза в день. Препарат применяют с осторожностью при снижении функции почек. Препарат хорошо проникает в ткани и жидкости, в частности в костную ткань, синовиальную жидкость и камерную влагу. Доза, как и для других цефалоспоринов, зависит от тяжести заболевания.
Показания к применению цефуроксима те же, что для других цефалоспоринов. Его назначают также при синуситах, остеомиелитах, гнойных артритах, гинекологических заболеваниях, гонорее, резистентной к пенициллину, менингитах, септицемиях, тазовых инфекциях (абсцессы, гнойный тромбофлебит тазовых вен и т. д.).

Цефотаксим (клафоран) относится к представителям III поколения цефалоспоринов, обладает более сильным антимикробным действием и имеет более широкий спектр антимикробного действия, чем препараты I и II поколений. Цефотаксим проявляет максимальную активность в отношении стрептококков (кроме энтерококка). Активен в отношении индол положительных штаммов Proteus, S. marcescens, Providencia, Н. influenzae, а также штаммов, устойчивых к ампициллину и левомицетину, действует на гонококки, устойчивые к пенициллинам, в какой-то cтeneни— на анаэробы и синегнойную палочку. В отношении S. aureus более активен, чем цефокситин, и менее, чем цефамандол. Он действует также против госпитальных полирезистентных штаммов. Цефотаксим является препаратом выбора при «слепом» лечении инфекций в период, когда еще не получены результаты бактериологического анализа, и может быть применен вместо соответствующих комбинаций пенициллинов с аминогликозидами.

Обычная дозировка цефотаксима составляет 2 г/сут, но зависит от тяжести инфекции. Для лечения гонореи достаточно однократного приема 1 г препарата. Цефотаксим хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Следует отметить высокую проницаемость его через ГЭБ, что позволяет добиться эффективного лечения менингита. Выводится препарат почками, не нефротоксичен (концентрация антибиотика в моче превышает МП К для чувствительных возбудителей в течение 24 ч). У препарата не существует перекрестной устойчивости с пенициллинами и цефалоспоринами I иII поколений. Цефотаксим ацетилируется в организме и образует 2 неактивных метаболита — дезацетилцефотаксимлактоны (М2 и М3) и 1 активный — дезацетилцефотаксим. Максимальная концентрация препарата в сыворотке при внутривенном введении наблюдалась через 5 мин, при внутримышечном — через 0,5 ч. Фармакокинетика цефотаксима у больных с почечной недостаточностью замедляется (от 1,4 до 10 ч). Наиболее выраженное замедление отмечалось при значениях клиренса креатинина менее 5 мл/мин (при таких показателях требуется снижение дозы цефотаксима на 50% с сохранением прежних интервалов введения). После повторных введений препарата тенденция к кумуляции его обнаруживалась только у больных с тяжелым нарушением функции почек. Гемодиализ приводил к сильному уменьшению периода полувыведения цефотаксима (на 35%) и дезацетил цефотаксима (на 53%) в течение 4—5 ч.

При применении этого антибиотика в редких случаях появляются флебиты, транзиторная лейкопения, временное увеличение активности трансаминазы или щелочной фосфатазы, аллергические реакции, аналогичные наблюдаемым при лечении препаратами других цефалоспоринов.
Цефалоспорины необходимо с осторожностью назначать лицам с аллергическими реакциями на пенициллины. Безопасно ли применение препаратa беременными, неизвестно, но в опытах на животных тератогенности его не выявлено.
Цефотаксим назначают детям всех возрастов и взрослым при тяжелых инфекциях дыхательных путей, урогенитальной области- септицемии, эндокардите, менингите- инфекциях желудочно-кишечного тракта, уха. горла, носа, костей, суставов, кожи и мягких тканей- гонорее, при интенсивной терапии и патологии новорожденных.
Моксалактам (моксам) относится к производным 1-окса-в-лактама, обладает высокой активностью в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных аэробов, анаэробов, Klebsiella spp., P. mirabilis, E. coli, Providencia, синегнойной палочки, с умеренной силой действует против S. aureus, малоэффективен против Acinetobacter. Моксалактам несколько менее активен, чем цефотаксим, в отношении следующих микроорганизмов: S. aureus, Streptococcus, N. gonorrhoeae, P. mirabilis, Salmonella, Klebsiella spp., Citrobacter, Serratia.
При парентеральном введении моксалактам хорошо всасывается и проникает в ткани и жидкости организма (в том числе через ГЭБ и в интерстициальную жидкость). Максимальная концентрация его в сыворотке после
внутривенного введения достигается через 5 мин. Выделяется препарат с мочой за 24 ч (61%). Коррекция дозы препарата проводится при уровне клубочковой фильтрации менее 50 мл/мин.
К побочным эффектам моксалактама относятся диарея, гипопротромбинемия и желудочно-кишечное кровотечение.
Доза препарата зависит от тяжести инфекции и колеблется от 1 — 1,5 до 9—12 г/сут.
Цефтазидим обладает широким спектром действия и высокой активностью. Несколько менее активен, чем цефотаксим и моксалактам, в отношении энтеробактерий, но более активен, чем цефотаксим, в отношении Acinetobacter и Pseudomonas spp.- мало активен в отношении стафилококков и Bacterioides fragilis.
Цефтриаксон (лонгацеф) обладает широким спектром активности, а также пролонгированным действием, в эксперименте на мышах более активен, чем другие цефалоспориновые антибиотики III поколения, особенно при инфекциях, вызванных пенициллиназообразующими N. gonorrhoeae, в-лактамазными штаммами Н. influenzae, не эффективен в отношении В. fragilis u P. aeruginosa.
Препарат хорошо проникает в интерстициальную жидкость, 40% его содержится в желчи.
При лечении цефтриаксоном могут наблюдаться те же побочные явления, как и при приеме моксалактама.
По антибактериальному действию цефменоксим близок к цефотаксиму, даже несколько более активен в отношении цитробактера и стафилококков.
В тканях лабораторных животных создаются высокие концентрации препарата. Цефменоксим не подвергается метаболизму.
Цефаперазон обладает высокой активностью в отношении энтеробактерий, индолположительного протея, цитробактера, кишечной палочки. Обладает более высокой активностью в отношении синегнойной палочки, чем цефотаксим, но меньшей, чем цефтазидим (см. ниже). Превосходство его более выражено при действии на штаммы синегнойной палочки, устойчивые к гентамицину.
Чувствительность штамма с и пег пой ной палочки к различным цефалоспоринам при их концентрации в сыворотке 16 мкг[мл
Цефтазидим                                          — К)0%
Цефтриаксон                                         — 79 %
Цефаперазон                                                      — 74%
Цефотаксим                                                       — 54%
Моксалактам                                                     — 22%

Цефаперазон мало активен в отношении стафилококков, устойчивых к метициллину, ацинетобактера и анаэробов. Выводится он желчными путями на 70%, поэтому доза его должна быть меньше при поражении печени. В коррекции дозы при падении клубочковой фильтрации необходимости нет. Побочные эффекты при лечении этим антибиотиком такие же, как и при терапии дисульфирамом, а также могут возникать диарея и другие диспептические расстройства.