Противоопухолевые антибиотики - клиническая фармакология
Эти препараты делятся на несколько групп: 1) актиномицины (дактиномицин)- 2) митозаны (митомицин С, порфиромицин)- 3) производные ауреоловой кислоты (оливомицин, хромомицин, митрамицин)- 4) антрациклины (дауномицин, рубомицин, андриамицин, карминомицин)- 5) стрептонигрины (фунеомицин)- 6) высокомолекулярные соединения белковой природы (блеомицины, флеомицины).
Актиномицины
Дактиномицин (актиномицин Д) образует устойчивый комплекс с ДНК, при этом нарушается ДНК-зависимый синтез РНК вследствие подавления РНК-полимеразы. Препарат применяется при опухоли Вильмса у детей, лимфосаркомах, лимфогранулематозе, рабдосаркоме, тератобластоме, меланобластоме, саркоме яичка. Дактиномицин комбинируют с винбластином, метотрексатом, нитрозометилмочевиной.
При лечении этим препаратом могут наблюдаться угнетение кроветворения, поражение желудочно-кишечного тракта, алопеция. Побочные эффекты при применении препарата обратимы.
Митоцин С образует сшивки в цепях ДНК, которые препятствуют расхождению нитей ДНК при репликации.
Препарат показан при лечении рака желудка, печени, поджелудочной железы, кишечника, грудной железы, матки, меланосаркомы, острого и хронического лейкоза, лимфогранулематоза.
Митоцин С вводят внутривенно и в полости тела.
К побочным явлениям относят панцитопению и в редких случаях печеночно-почечную недостаточность.
Оливомицин по механизму действия аналогичен дактиномицину. Его применяют при различных видах опухолей (тератобластома, семинома, хорионэпителиома, ангиогенная саркома и т. д.). Нередко препарат комбинируют с циклофосфаном, метотрексатом, дактиномицином.
К побочным действиям оливомицина относятся тошнота и рвота, панцитопения, кардиотоксические явления. Комбинация препарата с оливомицином, винбластином, циклофосфаном, преднизолоном оказывается эффективной при резистентности опухоли к адриамицину.
Митрамицин ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и ДНК-полимеразу.
Препарат показан при эмбриональном раке яичка. Среди побочных явлений следует назвать геморрагический диатез, обусловленный не только тромбоцитопенией.
Антрациклины
Рубомицин (дауномицин) подавляет синтез ДНК и РНК, воздействует на фазу G2 и в меньшей степени на все фазы клеточного цикла (нециклоспецифичен).
Как и другие антрациклины, рубомицин быстро связывается с белками плазмы и тканей, не проникает через гематоэнцефалический барьер. Выделяется в неизмененном виде или в виде метаболитов преимущественно с желчью (42% — доксорубомицин и 52% — прочие метаболиты), 15% препарата и его метаболитов экскретируется с мочой. Фармакокинетика рубомицина описывается трехфазной кривой: Т1/2 первой фазы — 12 мин, второй — 3,5 ч, третьей — 30 ч.
Рубомицин эффективен при остром лейкозе, лимфоретикулосаркомах, различных солидных опухолях у детей, хорионэпителиоме матки, ретикулосаркомах.
Побочное действие при лечении препаратом проявляется в виде панцитопении, поражений желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы (развитие сердечной недостаточности и аритмий).
Адриамицин (доксорубицин) по химическому строению близок к рубомицину (14-гидроксирубомицин). Препарат оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие, ингибируя профазу в малых дозах и блокируя митоз клеток в целом — в больших. Синхронизированные клетки более чувствительны к адриамицину в фазах S и G2. Отрицательным свойством адриамицина является его выраженная кардиотоксичность («лекарственный миокардит»).
Препарат дает эффект при лимфо- и ретикулосаркомах, лимфогранулематозе, острых лейкозах, раке грудной железы, легкого, яичка, саркоме мягких тканей и костей, нейробластоме, опухоли Вильмса. Применяется часто в комбинации с блеомицином, циклофосфаном, винкристином, эмбихином, натуланом, имидазол-карбоксамидом.
Из побочных явлений отмечаются тошнота и рвота, стоматит, алопеция, диарея, изменения на ЭКГ (обратимые флебиты, дерматиты, панцитопения. Серьезным осложнением является сердечная недостаточность с одышкой, болями в сердце, артериальной гипотензией, рефрактерностью к сердечным гликозидам.
Карминомицин по механизму действия близок к рубомицину, но более токсичен. Препарат состоит из трех компонентов. Применяют его в двух режимах:
- «Продолжительный режим»: препарат вводят внутривенно — 7,5мг/м2 2 раза в неделю в течение 3 нед, курсовая доза составляет 60— 75 мг, интервал между курсами — 4 нед.
- «Короткий режим»: препарат вводят по 5 мг/м2 ежедневно в течение 4 дней- за курс лечения больной получает 20—25 мг, интервал между курсами — 3—4 нед.
Среди побочных реакций следует назвать тошноту, рвоту, общую слабость, тахикардию, боли в области сердца, панцитопению, изменения на ЭКГ.
Блеомицины
Блеомицин является смесью антибиотиков. Воздействует на синтез ДНК, активен в фазе и в начале фазы S клеточного цикла. Отличительное свойство блеомицина — малое влияние на гемопоэз.
Фармакокинетика препарата в крови описывается биэкспоненциальной кривой: Т1/2 составляет 25 мин, Т1/2р — 4 ч.
За сутки выводится с мочой 50—70% препарата. Общий клиренс его равен 50 (мл/мин)/м2, а почечный — 25 (мл/мин)/м2. У больных со снижением клубочковой фильтрации до 35 (мл/мин)/м2 время выведения препарата резко удлиняется, что требует коррекции дозы.
Блеомицин вводят либо 3 раза в неделю, либо ежедневно по 15 мг, при повторных курсах дозу снижают, интервал между ними составляет 2 мес.
Применяют при плоскоклеточном раке, ретикулосаркоме, лимфогранулематозе, тератобластомах яичка и яичника.
К побочным действиям лечения блеомицином относятся повышение температуры, дерматоз, стоматит, алопеция, лекарственная пневмония (легочный фиброз, рестриктивные легочные заболевания).
