Выбор препаратов при бактериемии и сепсисе - клиническая фармакология

Выбор наиболее эффективного антибактериального средства зависит во многом от идентификации микроорганизма, вызвавшего заболевание. Наиболее надежно это достигается с помощью бактериологического исследования. Целесообразно пытаться получить культуру как в аэробных, так и анаэробных условиях и произвести окрашивание по Граму. В ряде случаев получение материала для культивирования невозможно и возбудителя приходится идентифицировать по клиническим данным. In vitro определение его чувствительности производится с помощью дисков, импрегнированных антибактериальными средствами. После инкубации зона торможения роста бактерий вокруг соответствующего диска позволяет оценить чувствительность их к антибиотику. Возможно и более точное определение минимальной дозы антибиотика, ингибирующей рост микроорганизма. К сожалению, не всегда можно распространить результаты этого исследования на условия in vivo. Например, при наличии смешанной флоры реакция бактерий на антибиотик может быть измененной.
В клинической практике нередко не удается выявить микробный фактор, а назначенное первоначально лечение оказывается неэффективным. Это требует изменения дозы или замены антибиотика в соответствии с предположениями об этиологии заболевания и с учетом применявшегося препарата.

Бактериемия и сепсис

Развитие бактериемии обусловлено внутрисосудистыми (эндокардит, флебиты и тромбофлебиты, артерииты, инфицирование артериовенозных шунтов) и внесосудистыми (раны, фурункулы, инвазивные процедуры и манипуляции, абсцессы) причинами. Выбор и тактика антибактериального лечения зависят от вида микроорганизма, являющегося причиной развития бактериемии и сепсиса. Разделяют моно- и полибактериальные сепсисы в зависимости от количества типов возбудителей.
Далеко не во всех клинических случаях, даже при множественных пассажах крови, удается выделить патогенный микроорганизм, что послужило основанием для разделения в медицинской практике септических состояний на сепсисы неясной этиологии и сепсисы с положительной гемокультурой. При отрицательном результате посева крови следует учитывать «тропность» возбудителей к определенным клиническим видам сепсиса (см. ниже).
При положительном результате посева число грамположительных и грамотрицательных бактерий — возбудителей сепсиса примерно одинаково (см. ниже), а из грамположительной флоры превалируют стафилококки и стрептококки.
Основные принципы антибактериальной терапии при этом не изменяются и сводятся в основном к следующему:

1. антибактериальную терапию необходимо начинать после выделения возбудителя и определения его чувствительности к тому или иному виду антибиотиков;
2. бактерицидные антибактериальные средства или их различные синергические комбинации следует применять при наличии инфекции в токе крови;
3. внутривенное введение антибактериальных препаратов должно проводиться в адекватных дозах;
4. в случае почечной недостаточности возможно введение полной первой терапевтической дозы препарата, которая в дальнейшем требует модификации в зависимости от вида используемого антибактериального препарата.

Следует стремиться к тому, чтобы пациент находился под постоянным мониторным наблюдением для предупреждения септического шока и своевременной медикаментозной реакции на его развитие, и доза антибиотика должна повышаться, если она не приводит к полному исчезновению бактерий из тока крови.
При сепсисе неясной этиологии применяются антибиотики пенициллинового ряда (в частности, полусинтетические пенициллины) или цефалоспорины. Иногда в выборе антибиотика руководствуются отдельными клиническими признаками заболевания (табл. 68).
В случае обнаружения при септическом состоянии положительной гемокультуры лечение проводится непосредственным воздействием на выявленный возбудитель. Ниже приводится перечень возможных микроорганизмов, выявляемых в гемокультуре, и соответствующие программы антибактериальной терапии.
Бактериемии, вызванные грамположительными бактериями
S. aureus. Данный вид бактериемий наблюдается в 10—15% случаев и в 30—40% из них заканчивается летально, несмотря на проводимую терапию. Различают транзиторную и постоянную бактериемии. В первом случае минимальный курс антистафилококковой терапии составляет 10— 14 дней, во втором — 4—6 нед. Обычно в большинстве случаев стафилококковая бактериемия не поддается пенициллинотерапии. В этой связи лечение может начинаться с полусинтетических пенициллинов (оксациллин или нафциллин — 6—12 г/сут, диклоксациллин — 4—6 г/сут внутривенно). Если микроорганизм будет чувствителен к данной терапии, то и в этом случае пенициллин является препаратом выбора. Теоретически оправдано применение комбинации пенициллина и аминогликозидов для более быстрого подавления патогенной флоры, но до настоящего момента этот вопрос остается еще спорным. В случае наличия у больного аллергических реакций на пенициллин лечение лучше проводить цефалоспоринами (цефалотин 1,5—2 г внутривенно каждые 4 ч- цефазолин — 1 г внутривенно каждые 4 ч)- цефалоспорины II и III поколений менее активны в отношении S. aureus. В случае отсутствия поражения почек применяется ванкомицин в дозе 500 мг каждые 6 ч, который оказывает наиболее мощное действие на стафилококковую флору.

Основные возбудители сепси`са при различных патологических состояниях

Распределение флоры при сепсисе с положительной гемокультурой (%)

Ориентировочная программа лечения сепсиса неясной этиологии

Гемолитические стрептококки группы А. Наиболее часто данный вид бактериемии сопровождает такие заболевания, как солидные опухоли, лимфопролиферативные заболевания, коллагенозы, кожные язвы, абсцессы мягких тканей и инфекции верхних дыхательных путей.
Обычно лечение проводится пенициллином в дозировке для взрослых

1. млн ЕД каждые 4 ч и 200—300 тыс. ЕД/кг массы тела ежедневно для детей. Оптимальным является внутривенное введение пенициллина. При наличии аллергии к пенициллину назначают цефалоспорины (цефазолин — 1г внутривенно каждые 6 ч для взрослых и 75—100 мг/кг массы тела в день для детей). Если имеются противопоказания к введению цефалоспоринов, лечение проводится ванкомицином. Максимальный курс терапии
2. нед, но в большинстве случаев достаточно 10—14-дневного курса лечения.

Стрептококки группы В. Этот вид бактериемии чаще всего встречается у детей, но может наблюдаться и у взрослых — при генитоуринальной патологии, диабете, заболеваниях печени и в случаях применения химио- или радиотерапии у больных с злокачественными новообразованиями. Наиболее характерно поражение эндокарда.
Максимально выраженное действие оказывает комбинация ампициллина с аминогликозидами (ампициллин — 8—12 г и гентамицин или тобрамицин 1 мг/кг массы тела ежедневно внутривенно). Для больных с преходящей бактериемией курс лечения составляет 10—14 дней. Альтернативной терапией является назначение цефалоспоринов I поколения в обычных дозировках или ванкомицина. Стрептококк данной группы обычно резистентен к клиндамицину и эритромицину.
Энтерококки (стрептококки группы D). Причиной сепсиса является инфекция генитоуринального тракта у мужчин и женщин или инфекции органов малого таза у женщин, внутрибрюшинные абсцессы и смешанные раневые инфекции. Поражается, как правило, эндокард и клапанный аппарат сердца.
Внутривенно вводят водный раствор пенициллина (2—3 млн. ЕД) каждые 4 ч и аминогликозиды (гентамицин — 1 мг/кг массы тела в сутки).
S. pneumoniae. Сепсисом осложняется 20—30% пневмоний данной этиологии или воспаление придаточных пазух носа. Благоприятный фон для развития бактериемии создают также опухолевые процессы, заболевания сердца, анемии и пневмонии в пожилом возрасте.
Лечение проводится пенициллином в дозе 12—18 млн. ЕД/сут в вену в течение 2—3 нед. или более, также можно использовать тетрациклин, эритромицин, хлорамфеникол.
S. bovis. Сепсис может быть следствием воспалительного или канцероматозного процесса толстой кишки, рентгенологических исследований толстой кишки с барием и колоноскопии.
Препаратом выбора является пенициллин. Конкретные данные о лечении будут представлены при описании лечения инфекций желудочно-кишечного тракта.

Бактериемии, вызванные грамотрицательными бактериями

Бактериемии данного происхождения не имеют большого значения для поражения эндокарда и клапанного механизма сердца.
N. meningitidis. Источник инфекции — зев, носоглотка, суставы. Сепсис может протекать с явлениями менингита. Препаратом выбора является пенициллин в дозе 2 млн. ЕД внутривенно каждые 2 ч у взрослых и 300 тыс. ЕД/кг массы тела в день у детей. В случае непереносимости пенициллина препаратом выбора является хлорамфеникол (левомицетин) в дозе г в вену каждые 6 ч для взрослых и 50—100 мг/кг массы тела каждые 6 ч для детей.

Диссеминированная гонококковая инфекция будет подробно разобрана при описании генитоуринальных инфекций.
Salmonella. Микроб часто метастазирует и может поражать менингеальные оболочки, суставы, кости, эндокард и сосуды. Эндокард и артерии чаще поражаются у пожилых больных. Лечение проводится хлорамфениколом и ампициллином в дозе 4—6 г/сут и 8—12 г/сут соответственно, препараты вводятся внутривенно.
Klebsiella spp. Источником инфекции являются верхние дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт, раны. Целесообразно сочетание цефалоспоринов 1 поколения с аминогликозидами или применение цефалоспоринов III поколения (цефотаксим). Эффективна также комбинация левомицетина или тетрациклинов со стрептомицином.
Е. coli. Первичный очаг инфекции находится, как правило, в генитоуринальной системе, малом тазу, желчных путях и желудочно-кишечном тракте. В 60% случаев кишечная палочка чувствительна к ампициллину, а при наличии аллергии к этому препарату используются цефалоспорины. Множественно устойчивые штаммы предполагают введение цефалоспоринов II и III поколений и аминогликозидов.
P. aeruginosa. Сепсис развивается на фоне опухолей, генитоуринальной инфекции, заболеваний легких, кожи и внутрисосудистых поражений.
Лечение должно проводиться своевременно, так как данный вид бактериемии часто заканчивается летально. Антибактериальная терапия должна проводиться в максимальных дозах с применением одновременно нескольких антибактериальных средств. Обычно назначается тобрамицин в дозе мг/кг массы тела в первый день, затем 1,7 мг/кг массы тела в сутки и карбенициллин (тикарциллин или пиперациллин). Вместо тобрамицина используют также амикацин, сисомицин и нетилмицин. Больным с лейкопенией рекомендуется введение гранулоцитарной массы. Терапия проводится в течение 14 дней. Показано мониторное наблюдение за уровнем аминогликозидов в крови и коррекция дозы антибиотиков при часто развивающейся почечной недостаточности.

Особые типы бактериемий

Наличие положительной гемокультуры после трехдневного лечения или отсутствие его эффективности в первые 72 ч обычно обусловливается следующими причинами:
а)  неправильно подобран антибиотик — тест должен быть повторен с определением чувствительности возбудителя к нему-
б) неадекватна доза антибиотика-
в) не распознаны абсцесс, инфекция в сосудах (чаще флебиты и тромбофлебиты)-
г) не учтено наличие катетера в сосудистом русле.
Полимикробные бактериемии составляют около 7% бактериемий, и
на их долю приходится 37% смертельных случаев. Наиболее часто они наблюдаются у больных с опухолями, дефицитом иммунной системы, алкоголизмом, заболеваниями печени и после операций на сердце.
Бактериемия, вызванная пролежнями, чаще развивается у больных хирургических стационаров и при остеомиелите. Почти во всех случаях она носит полимикробный характер и вызывается S. aureus, энтерококками, кишечной грамотрицательной флорой и анаэробами.
Лечение с учетом полимикрофлоры проводится комплексом антибактериальных препаратов, в основном клиндамицином (1,5 мг/кг массы тела в сутки) или гентамицином в аналогичной дозировке. Перечисленные препараты не воздействуют на энтерококки, но при данной бактериемии этот тип возбудителя высевается крайне редко.
При наличии противопоказаний к применению клиндамицина используется комбинация хлорамфеникола (в обычной дозировке) с аминогликозидами.
Неизвестная (замаскированная) бактериемия у детей, поступающих в больницы с лихорадкой, наблюдается в 3—4% случаев. При этом, как правило, высевается положительная культура, первичный очаг инфекции не выявляется. Подобная бактериемия чаще встречается у детей в возрасте 7—12 мес. и сопровождается высокой температурой и увеличением количества лейкоцитов до 15—20 тыс. в 1 мкл. Бактериемия вызывается в основном S. pneumoniae и реже Н. influenzae.
Терапия в этом случае аналогична лечению пневмококковой инфекции в условиях стационара.
При сепсисе, вызванном гемофильной палочкой, препарат выбора — ампициллин, а при развитии устойчивости возбудителя к нему — цефало-спорины II и III поколений и левомицетин.
Анаэробная бактериемия развивается в 10% случаев, чаще полимикробная, высевается также В. fragilis. Бактериемия, вызванная В. fragilis, является причиной внутрибрюшинной или тазовой инфекции. Лечение проводится метронидазолом при начальной дозе 15 мг/кг массы тела, вводимой в вену в течение 1 ч, затем дозу уменьшают до 7,5 мг/кг массы тела, но инъекции повторяют каждые 6 ч. В дальнейшем переходят на пероральное применение препарата в дозе 7,5 мг/кг массы тела 6 раз в сутки. Эта группа анаэробных возбудителей чувствительна к цефалоспоринам II и III поколений и клиндамицину.
Бактериемия, вызванная представителями рода Clostridium, развивается после абортов, смешанных раневых инфекций и у больных с раковыми процессами. Препаратом выбора является пенициллин в высоких дозах (3—4 млн. ЕД каждые 4 ч внутривенно). При аллергических реакциях на пенициллин возможно применение хлорамфеникола, клиндамицина или цефалоспоринов в обычных для лечения бактериемий дозах. Источниками сепсиса, вызванного протеем, являются обычно генитоуринальный и желудочно-кишечный тракты, нагноительные процессы в мягких тканях и коже. Против P. mirabilis лучше всего применять амипициллин в больших дозах, а для остальных видов — комбинацию его или карбенициллина с аминогликозидами.
Внутривенная или внутриартериальная катетеризация в 2—8% случаев вызывает у больных сепсис. Для предупреждения развития бактериемии этого вида рекомендуется своевременное удаление катетера из тока крови. Для венозных катетеров время нахождения в токе крови не должно превышать 48—72 ч, для артериальных — четырех дней.
Сепсисы после спленэктомии наблюдаются и у детей и у взрослых. У детей причиной осложнения чаще являются пневмококки. При этом необходимо помнить, что в данном случае сепсис может развиваться в сроки до двух лет после операции. Большинство авторов предлагают назначать пенициллин в целях профилактики (перорально) или использовать пневмококковую вакцину.
У взрослых этот вид сепсиса наблюдается при болезни Ходжкина, после спленэктомии с последующей радио- и химиотерапией. Причиной развития сепсиса служат S. pneumoniae и Н. influenzae.