Антагонисты кальция - клиническая фармакология
Антиангинальный эффект этих препаратов связан как с прямым действием их на миокард и коронарные сосуды, так и с влиянием на периферическую гемодинамику. Антагонисты кальция блокируют поступление ионов кальция в клетку, уменьшая таким образом ее способность развивать механическое напряжение, а следовательно, и снижая сократимость миокарда.
Действие этих средств на стенку коронарных сосудов ведет к их расширению (антиспастический эффект) и увеличению коронарного кровотока, а влияние на периферические артерии — к системной артериальной дилатации, снижению периферического сопротивления и систолического АД. Благодаря этому достигается увеличение снабжения миокарда кислородом при снижении потребности в нем (схема 7). Антагонисты кальция обладают также антиаритмическими свойствами. В нашей стране из препаратов этой группы применяются нифедипин и верапамил, каждый из которых имеет определенные особенности.
Нифедипин (коринфар, фенигидин, адалат) — активный системный артериолярный дилататор, обладающий лишь незначительным негативным инотропным эффектом и практически не имеющий антиаритмических свойств. В результате расширения периферических артерий происходит снижение АД, которое вызывает незначительное рефлекторное учащение сердечных сокращений. Кроме того, он блокирует агрегацию тромбоцитов. Препарат применяется для профилактики приступов стенокардии напряжения, а также, из-за его способности устранять спазм, при вариантной (вазоспастической) стенокардии покоя.
Нифедипин достаточно полно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (его биодоступность составляет 82%). Препарат быстро метаболизируется при прохождении через печень. Период полувыведения составляет 3,5 ч. Начало действия нифедипина при приеме внутрь наступает через 1 ч. Через 2 ч после приема достигается максимальная концентрация препарата в крови. Гемодинамический эффект продолжается от 4 до 6 ч. Разжевывание препарата ускоряет начало его действия. Эффект при защечном всасывании наступает через 5—10 мин, достигая максимума через 15—45 мин. Антиангинальный эффект при этом несколько уступает действию нитроглицерина, Препарат экскретируется в основном почками. Внутрь назначают по 10—30 мг 4 раза в день, защечно — 10 мг с учетом индивидуальной переносимости. Лечение можно проводить длительно. Толерантность к препарату не развивается.
Верапамил (изоптин, финоптин) кроме вазодилатирующего оказывает выраженное отрицательное инотропное действие. ЧСС и АД под влиянием препарата незначительно снижаются. Существенно подавляются проводимость по атриовентрикулярному соединению и автоматизм синусного узла, что позволяет применять препарат и для лечения суправентрикулярных нарушений ритма. Верапамил является препаратом выбора для лечения стенокардии вазоспастического генеза. Обладает высокой эффективностью и при лечении стенокардии напряжения, а также при сочетании стенокардии с суправентрикулярными нарушениями ритма и сердечных сокращений.
Несмотря на хорошую абсорбцию из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь биодоступность препарата низка и составляет 10—22%. Это объясняется высокой степенью связывания препарата с белками плазмы (90%). Верапамил быстро метаболизируется в печени, распадаясь на несколько активных метаболитов. Накопление в организме основного препарата и его метаболитов объясняет усиление эффективности при курсовом приеме верапамила. Период полувыведения его составляет около 5 ч. При приеме внутрь действие верапамила начинается через 1 ч, достигает максимума через 2 ч и продолжается до 6 ч. При внутривенном болюсном введении действие препарата начинается через 3—5 мин. Однако уже через 10—20 мин оно заканчивается, что отражает высокий уровень метаболизма лекарственного вещества при первом прохождении через печень. Метаболиты верапамила выводятся почками и желудочно-кишечным трактом. Внутрь препарат назначают в дозе 80—120 мг 3—4 раза в день, максимально — до 720 мг/сут. Внутривенно его вводят по 5—10 мг болюсом для лечения аритмий. Толерантности к верапамилу не возникает.
Дилтиазем — новый антагонист кальция, обладающий благоприятным эффектом при лечении стенокардии. По данным литературы, побочные эффекты редки, наблюдаются только у 2—4% больных.
Дилтиазем — это бензотиазепин, который является новым типом антагонистов кальция. Препарат ингибирует поступление кальция в клетки гладкой мускулатуры, блокируя медленные кальциевые каналы. Это вызывает дилатацию артериол, в особенности коронарных коллатеральных сосудов. Вследствие дилатации коронарных коллатеральных сосудов увеличивается коронарное кровообращение. Отмечается также некоторое увеличение почечного кровообращения. Дилтиазем уменьшает агрегацию тромбоцитов, что следует учитывать при его применении.
Принимаемый перорально дилтиазем всасывается почти полностью. Из-за особенностей метаболизма возможность его биологического использования равна приблизительно 50%. Около 80% дилтиазема находится в плазме в связанном виде, но только 40% связано с альбумином. Поэтому дигоксин, гидрохлортиазиды, пропранолол, салициловая кислота или варфарин не имеют никакого влияния на концентрацию свободного дилтиазема. Дилтиазем почти полностью метаболизируется, и только 0,1—4% выделяется в неизмененном виде. Гемодинамический ответ хорошо коррелирует с концентрацией дилтиазема в плазме.
Препарат применяется при стенокардии, стенокардии Принцметала, артериальной гипертонии.
При стенокардии приема одной дозы дилтиазема (90 мг) достаточно, для того чтобы увеличить толерантность больного к нагрузке. По данным клинических опытов, при приеме нитроглицерина сублингвально наблюдается такой же эффект, однако эффект дилтиазема проявляется медленнее.
Лечение индивидуально подобранной дозой (100—240 мг/сут) в течение нескольких недель уменьшает возможность появления болей при нагрузке и снижает потребность в нитроглицерине более эффективно, чем плацебо. Хорошо известно, что плацебо купирует около 30% симптомов стенокардии. По данным клинических тестов, дилтиазем уменьшает потребность сердечной мышцы в кислороде и отодвигает начало ишемических болей.
При стенокардии Принцметала большинство больных чувствуют значительное улучшение после двухнедельного лечения дилтиаземом. Благоприятный эффект, полученный после кратковременного лечения, сохраняется и при длительном приеме препарата.
Воздействие дилтиазема на периферическое кровообращение зависит, в частности, от тонуса кровеносных сосудов. Как правило, лекарство не влияет на нормальное кровяное давление, но, если оно повышено, снижает его в большинстве случаев, притом как систолическое, так и диастолическое. Совместное применение тиазидных диуретиков потенцирует гипотензивный эффект.
Дозировка препарата индивидуальна — в пределах 30—60 мг 3—4 раза в день. Обычная доза дилтиазема 120 мг 3 раза в день.
Препарат нельзя применять при кардиогенном шоке, декомпенсированной сердечной недостаточности, синдроме слабости синусного узла, нарушении проводимости, брадикардии. Не рекомендуется принимать дилтиазем во время беременности и кормления.
Побочные эффекты отмечаются только у 2—4% больных. Самыми обычными являются головные боли, головокружение, усталость, покраснение кожи, незначительные отеки нижних конечностей. Описаны также желудочно-кишечные симптомы, брадикардия.
Противопоказания к назначению антагонистов кальция. Считается, что коринфар не следует назначать при исходной гипотонии, синдроме слабости синусного узла, беременности. Верапамил противопоказан при нарушениях атриовентрикулярной проводимости, синдроме слабости синусного узла, выраженной сердечной недостаточности и при различных гипотензивных состояниях.
Взаимодействие антагонистов кальция с другими препаратами. При совместном применении хинидин усиливает антиаритмическое действие верапамила, а в сочетании с препаратами дигиталиса — отрицательный хронотропный эффект и токсичность сердечных гликозидов.
Необходимо тщательно следить за применением этой группы препаратов.
Контроль за лечением. О действии верапамила судят по уровню АД и ЧСС. При увеличении дозы необходимо следить за изменением интервала PQ на ЭКГ. При лечении нифедипином контролируют субъективную переносимость возможного учащения ЧСС, уровня АД и состояния периферического кровообращения. При появлении отеков голеней необходимо уменьшить дозу нифедипина или назначить диуретики. Часто отеки проходят без изменения терапии при ограничении физической активности больного.
Сочетанное применение антагонистов кальция с другими средствами.
P-Блокаторы могут потенцировать брадикардию и нарушение атриовентрикулярной проводимости, противогипертензионные средства и диуретики — усиливать гипотензивный эффект, галотан — угнетающее воздействие дилтиазема на деятельность сердца.
Случаи передозировки антагонистов кальция пока не известны. Лечение должно быть симптоматическим. При передозировке других антагонистов кальция терапия проводится с помощью внутривенной инфузии хлорида кальция.
Побочное действие антагонистов кальция. Общими для антагонистов кальция побочными действиями являются гиперемия кожных покровов лица и шеи, гипотония, расстройства желудочно-кишечного тракта (запоры). При приеме коринфара возможна тахикардия и отеки голеней, не связанные с сердечной недостаточностью. Верапамил может вызывать брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и в редких случаях при применении больших доз — атриовентрикулярную диссоциацию. Гипотония как побочный эффект может развиваться в основном при внутривенном введении препаратов.
