Патогенез бронхообструктивных состояний - клиническая фармакология

Видео: РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИИ часть 1

Глава 3
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БРОНХООБСТРУКТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
ПАТОГЕНЕЗ БРОНХООБСТРУКТИВНЫХ СОСТОЯНИЙ
Под бронхообструктивным синдромом (БОС) понимается состояние, сопровождающееся периодически возникающими приступами экспираторной одышки (пароксизмы экспираторного диспноэ) вследствие бронхоспазма, нарушения бронхиальной проходимости и секреции бронхиальных желез. Являясь основным выражением бронхиальной астмы, БОС может возникать при многих патологических состояниях бронхолегочного аппарата и вне его. Этиологически правильная и своевременная диагностика в ряде случаев позволяет излечить больного от этого тяжелого страдания. В 67—72% случаев причиной БОС является бронхиальная астма.
А. Д. Адо и П. К. Булатова (1969) предлагали считать основным патогенетическим механизмом изменения иммунокомпетентной системы, что предусматривает обязательное участие аллергических механизмов в патогенезе заболевания. В этой связи выделяют две формы бронхиальной астмы: инфекционно-аллергическую и неинфекционно-аллергическую (атопическая астма). Эта классификация сохраняет значение и в настоящее время.
В некоторых случаях типичные для бронхиальной астмы клинические проявления формируются без участия иммунологической стадии в развитии болезни, а в клинической картине преобладают явления гиперреактивности дыхательных путей.
Роль гиперреактивности бронхов в формировании обструктивного синдрома получает все большее подтверждение, хотя и не все механизмы гиперреактивности еще известны. Вероятно, у части больных изменения реактивности бронхов формируются первично на основе врожденных или приобретенных биологических дефектов.
Можно предположить наличие общих, характерных для многих эффекторных клеток, дефектов и ряд частных дефектов, связанных с нарушением отдельных функций клеток и органов. К общим дефектам, вероятно, относятся дефекты мембран и неполноценность рецепторного аппарата клеток-мишеней и эффекторных клеток органов дыхания, что ведет к дисбалансу регулирующих систем клеток, изменению реактивности эффекторных клеток и клеток-мишеней бронхов и легких. Эти дефекты лежат в основе бронхоспазма, гиперсекреции слизи, дискринии и отека слизистой оболочки бронха.
К частным дефектам, связанным с нарушениями отдельных функций клеток и органов, относятся изменения иммунокомпетентной системы, клеток, обеспечивающих мукоцилиарный клиренс, местную защиту бронхов и легких и т. д.
Формирование, прогрессирование и клиническое проявление в виде бронхиальной астмы биологических дефектов происходят под влиянием факторов внешней среды, которые могут быть объединены в пять групп:

1. Инфекционные агенты.
2. Неинфекционные аллергены.
3. Механические и химические ирританты.
4. Физические и метеорологические факторы.
5. Нервно-психические стрессовые воздействия.

Таким образом, хотя две основные формы астмы наиболее распространены, ими далеко не исчерпывается клиническое разнообразие проявлений этого заболевания. Многие исследователи выделяют еще два самостоятельных варианта: 1) астму, вызываемую физической нагрузкой- 2) астму, провоцируемую нестероидными противовоспалительными препаратами, так называемую «аспириновую» астму, или астматическую триаду.
Сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полиноза носа и придаточных пазух и непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов получило название астматической триады, или «аспириновой» астмы. Природа лекарственной непереносимости при триаде остается до настоящего времени не совсем ясной. В настоящее время все большее признание получает теория, согласно которой бронхоконстрикция обусловлена торможением синтеза простагландинов, вызываемым нестероидными противовоспалительными препаратами.
У определенной группы больных физическую нагрузку считают единственной или основной причиной астматических приступов. К особенности этого варианта относится то, что астматические приступы возникают не во время физических нагрузок, а сразу после окончания нагрузки или в течение ближайших 10 мин. Существует точка зрения, что ведущим в формировании бронхоспазма является раздражение эффекторных окончаний блуждающего нерва, связанное, возможно, с охлаждением и высыханием] слизистой оболочки бронхов во время гипервентиляции.
Изучение патогенеза бронхиальной астмы на клеточном и субклеточном уровнях привело к открытию а- и в-адренергических рецепторов в мембране гладкомышечных клеток бронхов, а также холинорецепторов, функционально связанных с системой гуанилатциклаза — циклический аденозиномонофосфат (цАМФ). Действие ацетилхолина на бронхи является суммарным эффектом, который начинается с раздражения нервных холинорецепторов слизистой оболочки бронхов со стимуляцией рефлекторного ответа гладкой мускулатуры. Процесс продолжается как непосредственное раздражение этим медиатором холинорецепторов гладкой мускулатуры бронхов.
Предполагается, что в основе патогенеза бронхиальной астмы лежит угнетение (блокада) адренергических рецепторов, находящихся во взаимодействии с аденилатциклазой, что приводит к бронхоспазму как основному проявлению данного заболевания. Изменения функционального состояния бета-рецепторов выражаются в нарушениях чувствительности этих рецепторов к катехоламинам, уменьшении количества рецепторов на клетках-эффекторах, «превращении» в-рецепторов в а-рецепторы, изменении активности процессов взаимодействия в-рецепторов с аденилатциклазой клеточных мембран, уменьшении концентрации аденилатциклазы в клетках-эффекторах. Предполагают наличие конституционального наследственного дефекта структуры и функции бета-рецепторов (рис. 16).
Однако у большинства больных не удается показать наследственную недостаточность функций p-рецепторов. Более того, различные аллергены резко увеличивают возбудимость и чувствительность холинорецепторов к ацетилхолину, а также других механохеморецепторов слизистой бронхов к различным раздражителям. Хорошо известно, что применение в — стимуляторов далеко не всегда и не у всех больных дает положительный терапевтический эффект. В некоторых случаях бронхиальной астмы можно говорить о преобладающем влиянии изменений холинергических механизмов в патогенезе этого заболевания.
Сравнительно недавно много внимания стали уделять процессам секреции в слизистых оболочках бронхов, а также свойствам молекулярной пленки, выстилающей альвеолы,— сурфаланта.
В самое последнее время исследователи вновь обратились к изучению рефлекторных механизмов обструкции бронхов при бронхиальной астме и к изучению путей рефлексов, вызывающих данный процесс. Роль блуждающего нерва и холинергических процессов в реализации рефлекторных механизмов обструкции бронхов, возникающей от физической нагрузки, смеха, кашля, воздействия холодного воздуха, ингаляции раздражающих газов, химических соединений и пыли, получила подтверждение во многих исследованиях, что позволяет некоторым авторам выдвигать концепцию о неиммунологических механизмах развития бронхиальной астмы.
Выделяют три фазы патогенеза бронхиальной астмы.
В первой фазе патогенеза антигены вступают во взаимодействие с иммунокомпетентными клетками (Т- и В-лимфоцитами) в слизистой бронхиол или их стенке. Т-эффекторы образуют сенсибилизированные лимфоциты (киллеры), которые участвуют в реализации аллергической реакции замедленного типа и осуществляют цитотоксическое действие на клетки-мишени аллергии.
В-лимфоциты в процессе созревания превращаются в плазматические клетки, интенсивно продуцирующие антитела пяти классов: IgG, М, А, Е, D. При сенсибилизации некоторыми ингаляционными аллергенами (домашняя пыль, споры грибов) нарушение бронхиальной проходимости может быть вызвано увеличением количества иммуноглобулинов класса Е, а также IgG и IgM. IgE воздействуют на специфические рецепторы на поверхности тучных клеток слизистой оболочки бронхов и циркулирующих базофилов. При повторном контакте с антигеном происходит его связывание с двумя рядом расположенными молекулами IgE на поверхности тучных клеток дыхательных путей. Агрегация мембранных IgE-рецепторов и есть тот пусковой механизм активации тучных клеток, обусловливающих экзоцитоз и выработку различных медиаторов гиперчувствительности замедленного типа.

Рис. 16. Биохимические процессы в регуляции тонуса гладкой мускулатуры бронхов: 1 — медиатор аллергии, 2 — медленно действующая субстанция анафилаксии, 3 — гистамин, 4 — простагландин F2a, 5 — ацетилхолин, 6 — серотонин, 7 — брадикинин, [Са++] — содержание
внутриклеточного кальция
Вторая фаза патогенеза отражает патохимическую стадию аллергического процесса. Для этой стадии характерно выделение тучными клетками и базофилами крови более 10 различных медиаторов аллергических реакций (гистамин, серотонин, медленно действующая субстанция анафилаксии, гепарин, хемотаксические факторы и т. д.). Процесс секреции требует энергетического обеспечения. Поэтому при блокаде энергообразования прекращается и выброс медиаторов. Центральным звеном регуляторных внутриклеточных механизмов является концентрация циклических нуклеотидов — циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ) и циклического гуанозин-3,5-монофосфата (цГМФ) - и их соотношение.
Лечебное действие целого ряда лекарственных препаратов в конечном счете опосредуется через изменение концентраций этих нуклеотидов. Адренергический рецептор связан с ферментом аденилатциклазой, под влиянием которой из АТФ образуется цАМФ1 закрывающий кальциевый канал в мембране и тем самым тормозящий поступление Са++ в клетку либо даже способствующий его выведению.
Циклический АМФ гидролизуется фосфодиэстеразой с образованием неактивного продукта, идущего снова на синтез АТФ (табл. 38).
Таблица 38
Влияние увеличения внутриклеточной концентрации нуклеотида на некоторые функциональные показатели

Холинергический рецептор связан с гуанилатциклазой, и ее активация приводит к образованию цГМФ. Последний стимулирует поступление кальция в клетку, т. е. его эффект противоположен эффекту цАМФ. Гидролиз цГМФ осуществляется фосфодиэстеразой циклического гуанозинмонофосфата. Роль кальция сводится к активации протеинидаз и фосфорилированию белков. Таким образом, концентрации обоих нуклеотидов определяют функциональную активность клеток.

Рис. 17. Фармакодинамика бронхомоторных систем:
---- » — стимуляция, — — ингибирование- 1 — бронхоконстрикция, 2 — бронходилатация

Показано, что в тесной связи с циклазной системой находятся простагландины (PG). При бронхиальной астме лучше изучена роль простагландинов группы Е. Установлено, что PG группы Б, аналогично катехоламинам при активации fl-адренергических рецепторов, увеличивают количество внутриклеточного цАМФ и тем самым вызывают расслабление гладкомышечных волокон, тормошение высвобождения из базофилов и тучных клеток гистамина, серотонина, медленно действующей субстанции анафилаксии. Противоположное действие оказывают PG группы Fa* — вызывают сокращение гладкой мускулатуры, в том числе и бронхов (рис. 17).

Выделение биологически активных веществ усугубляет развитие патологического процесса. Гистамин, например, кроме действия на сердце (тахикардия, положительное инотропное действие), сосуды (расширение капилляров), кишки (усиленная перистальтика, спазм) вызывает сокращение матки, усиливает секрецию. Гистамин вызывает спазм бронхиол и сосудов, альвеолярную гипоксию и гипертензию в малом круге кровообращения, т. е. то, что характерно для прекапиллярной (альвеолярно-гипоксический вариант) формы дыхательной недостаточности.
В третьей фазе патогенеза бронхиальной астмы образуется воспалительный инфильтрат. Очаг аллергического воспаления располагается в слизистой или стенке бронхиол. В очаги воспаления мигрируют клеточные элементы при непосредственном участии хемотаксических факторов (эозинофилы, лимфоциты и т. д.). Воспалительные инфильтраты сами по себе нарушают проходимость бронхов. В легких образуются обтурационные ателектазы, обтурационная эмфизема. Очаги аллергического воспаления становятся источниками рефлексов в таком богатом рецепторами органе, как легкие.