Беременность - клиническая фармакология

Глава 8
ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ НА ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ
БЕРЕМЕННОСТЬ
Эпидемиологическими исследованиями установлено, что женщина во время беременности принимает значительное количество лекарств. Новорожденный в среднем имеет контакт с 18 медикаментами. У 13 новорожденных наблюдаются побочные реакции в результате лечения матерей во время беременности.
Последствия приема беременной женщиной лекарств зависят не только от вида препарата, величины дозы и длительности лечения, но и от срока беременности.
Действие лекарств на плод так многогранно, что должно привлекать внимание врачей всех профилей, работающих с разными возрастными группами населения. Известны случаи отдаленных последствий приема Препаратов во время беременности, выходящие даже за пределы детского и юношеского возраста. Результатом действия лекарств на плод могут быть: выкидыши, преждевременные роды, пороки развития, смерть плода и новорожденного, недоношенность, переношенность, гипотрофия, геморрагический синдром (гипо- и гиперкоагуляция крови, ДВС-синдром), угнетение дыхания и сердечной деятельности, нарушение сердечного ритма, сосудистая и мышечная гипотония, неврологические расстройства в виде гипертонуса, тремора, судорог, острая почечная недостаточность, нарушение функции щитовидной железы, надпочечников, гипербилирубинемия новорожденных, опухоли в отдаленные сроки, глухота, слепота и т. д.

Возраст плода и токсическое действие лекарств

Возраст эмбриона и плода к моменту действия поражающего фактора играет огромную, часто решающую роль в формировании и жизни будущего ребенка. Выделяют так называемые критические периоды эмбриогенеза (по С. Г. Светлову), когда наиболее опасно взаимодействие эмбриона с внешним неблагоприятным фактором, будь то возбудитель заболевания, лекарство или продукт обмена веществ в чрезмерной концентрации.
Самые ранние сроки беременности, первая неделя, когда происходит зачатие, оплодотворение и нидация, составляют преимплантационный период эмбриогенеза. В этот период действует закон «все или ничего»: или происходит гибель зародыша и беременность прерывается, практически еще не будучи установленной (обычно до нидации), или высокие регенераторные способности бластомеров эмбриона спасают его от действия повреждающего фактора.
В конце этого периода начинается дифференциация тканей, повышается обмен веществ эмбриона, одновременно снижается его регенераторная способность. Этот короткий период отличается повышенной чувствительностью эмбриона к экзогенным влияниям, в том числе и к лекарствам (I критический период). После завершения имплантации эмбрион вступает в период органогенеза и плацентации, завершающейся к 3—4 мес. внутриутробной жизни. В этом периоде наиболее чувствительная фаза — первые 3—8 нед. онтогенеза (2 критический период), когда наиболее часто
проявляется тератогенный эффект препаратов, а при высоких дозах их — эмбриотоксический, приводящий к гибели плода.
Тератогенный эффект выражается в анатомических пороках развития, нарушениях гистогенеза с последующей функциональной неполноценностью органов и систем.
Поражаются те органы, которые в этот момент находятся в процессе дифференциации и характеризуются повышенной интенсивностью обмена веществ. Они же являются критическими в отношении возможного дисморфогенеза.
Гибель эмбриона обычно связана со значительными изменениями в материнском организме, массивным поражением всей фетоплацентарной системы. Пороки развития зависят от прямого действия повреждающего фактора на эмбриональные органы и ткани. Существует некоторая специфичность тератогенного действия фармакологических препаратов.
После завершения органогенеза и плацентации начинается плодный, или фетальный, период развития, продолжающийся до 40-й недели беременности. В этот период почти не наблюдается эмбриотоксических и тератогенных поражений, за исключением аномалий развития половых органов у плодов женского пола под влиянием препаратов андрогенного действия, что связано с поздним завершением формирования наружных половых органов плода человека (12—14-я неделя внутриутробного развития). В фетальном периоде происходят значительные изменения в биоэлектрической активности головного мозга, гемопоэзе, продукции гормонов, что определяет переход плода в новое качественное состояние. Наиболее интенсивно эти процессы происходят на 18—22-й неделе развития плода, которые рассматриваются как III критический период в онтогенезе.
Если повреждающий фактор действует во время плацентации, может нарушаться развитие аллантоиса, васкуляризация хориона, что приведет к первичной плацентарной недостаточности, а следовательно, к гипоксии, врожденной гипотрофии и прочим нарушениям жизнедеятельности плода.
В настоящее время накопилось довольно много данных о том, какие препараты могут оказывать действие на плод и каково это действие. К сожалению, часто об отрицательном эффекте того или иного препарата узнают поздно. Даже результаты проверки на тератогенность в эксперименте на животных не всегда совпадают с практикой.
Несмотря на видовые различия человека и животных, все препараты, прежде чем будут рекомендованы Фармакологическим комитетом для апробации в клинике, проходят контроль на тератогенность в эксперименте на животных. Из-за невозможности проведения подобного эксперимента на людях нельзя гарантировать полной безвредности вновь выпускаемых препаратов для плода. Некоторые ученые высказывают мнение о том, что при определенных условиях всякое лекарство может оказать тератогенное или другое вредное действие на плод, и призывают строго обосновывать необходимость назначения лекарств беременным женщинам.

Фармакокинетика лекарственных препаратов в системе «мать — плацента — плод»

Влияние беременности на формакокинетику лекарств в организме женщины

Лекарства поступают в плод из крови матери, проходя через плаценту. Количество поступившего лекарственного вещества зависит от концентрации его свободной фракции в крови матери и от состояния плаценты. Эти два показателя зависят от ряда факторов.
Изменения онкотического давления, общего объема и распределения воды в организме беременной вместе с гемодинамическими особенностями могут влиять на распределение лекарств. Происходящее в последнем триместре беременности падение концентрации альбумина в крови на 1 г/100 мл ведет к падению онкотического давления плазмы примерно на 20% и, следовательно, к ослаблению ее белково-связывающей способности.

Изменения функции почек беременной могут повлиять на почечную экскрецию лекарств. Увеличение скорости гломерулярной фильтрации сопровождается увеличением реабсорбции в канальцах некоторых веществ (например, натрия). Для других субстратов (например, глюкозы) увеличение фильтрации не покрывается увеличенной реабсорбцией, что ведет к глюкозурии. Это сказывается на выведении тех препаратов, которые связаны с механизмами транспорта натрия, глюкозы. В последние сроки беременности на почечную элиминацию существенное влияние оказывает положение тела.
Беременность меняет метаболизм лекарственных веществ. Высокий уровень прогестерона и прегнандиола в последнем триместре беременности блокирует глюкуронилтрансферазы, ослабляя процессы конъюгации лекарств.
Изменения в обмене лекарств у беременных связаны как с гормональными влияниями, так и с гемодинамикой в печени. В последнем триместре беременности общий объем крови и сердечный выброс увеличиваются, в то время как печеночный кровоток почти не меняется.
Патологически протекающая беременность вносит дополнительные изменения в обмен лекарственных веществ. При часто встречающемся токсикозе беременности из-за задержки жидкости в экстрацеллюлярном пространстве меняется распределение лекарств. Снижение фильтрации в почках, изменение метаболизма в печени удлиняют период полувыведения лекарств из организма беременной. Это следует учитывать при выборе дозировок препаратов.

Роль плаценты в фармакологическом воздействии лекарств на плод

Поступление лекарств от матери к плоду через плаценту зависит от: 1) физико-химической характеристики препаратов- 2) морфофункционального состояния плаценты- 3) кровотока через плаценту.
Переход лекарств через плаценту зависит от размера их молекул. При молекулярной массе меньше 400 вещества легко проходят через плаценту, с увеличением молекулярной массы определяющими становятся такие его свойства, как жирорастворимость, степень ионизации и конфигурации молекул, белково-связывающая способность. Вещество проникает через плаценту посредством диффузии, активного транспорта, пиноцитоза.
Непроницаемость плаценты для чужеродных веществ всегда относительна, так как при высокой концентрации их в материнской части плаценты маловероятно, чтобы лекарства совсем не проникали в плодовую часть. Важным фактором здесь является скорость перехода и способность плацентарной ткани биотрансформировать лекарства или изменяться самой под их влиянием. Проницаемость плаценты возрастает до 32—35 нед. беременности (происходит ее истончение, увеличивается количество ворсин и площадь обмена). Внеплацентарные факторы — стрессовые состояния — повышают проницаемость плаценты. Для разных препаратов плацента по-разному проницаема в различные сроки беременности.
Физиологические свойства плацентарной ткани, ее способность к биотрансформации активно изучаются в настоящее время. В плаценте обнаружено более 100 ферментов. Известно, что в ней осуществляются процессы окисления, реакции же конъюгации с глюкуроновой кислотой не происходит. Кровоток через плаценту влияет на скорость переноса лекарств от матери к плоду. К концу беременности наблюдается относительное снижение кровотока в матке. При диабете, преэклампсии, хронической гипертензии скорость кровотока в матке падает. Снижение кровотока,
с одной стороны, ограничивает поступление к плоду лекарств от матери, с другой — уменьшает обратный отток лекарств, уже попавших в плод.
Если мать длительно получала медикаменты во время беременности, они могут накапливаться у плода, вызывая фармакологический, токсический или тератогенный эффекты.

Фармакокинетика и фармакодинамика лекарств у плода

Распределение лекарств. По мере увеличения гестационного возраста падает содержание воды в организме плода в основном за счет уменьшения объема экстрацеллюлярной жидкости. Большой объем экстрацеллюлярной жидкости увеличивает объем распределения препаратов, растворимых в воде. Количество жира у плода влияет на распределение жирорастворимых лекарств (таких, как тиопентал,диазепам, глютетимид). Отложение жира у плода происходит в основном в последнем триместре беременности, у плодов массой менее 1 кг жир почти отсутствует.
Вероятность преимущественного поражения специфическим лекарством того или иного органа зависит от его состава. Так, высокое содержание воды в мозге плода и его низкая миелинизация ограничивают поражение мозга липофильными лекарствами. Последние могут быть извлечены из сферы их первичного действия концентрированием в фармакологически инертной жировой ткани.
Плод по сравнению с новорожденным обладает меньшей способностью связывать лекарства из-за низкой концентрации плазменного белка. Кроме того, падение белково-связывающей способности плазмы матери во время беременности (конкурентные отношения с эндогенными субстратами — гормонами, свободными жирными кислотами и т. д.) может оказать значительное влияние на распределение лекарств в системе «мать — плод». Это ведет к увеличению доли фармакологически активного вещества и создает опасность поражения плода.
Особенности кровообращения у плода увеличивают эту опасность. После прохождения через плаценту лекарства попадают в пупочную вену. Хотя большая часть крови из пупочной вены (60—80%) проходит в печень через воротную вену, 20—40% пуповинного кровотока через шунт попадает в нижнюю полую вену. Отсюда довольно большая часть лекарств, прошедших через плаценту, достигает сердца и мозга, минуя печень. Кроме того, мозг плода получает значительно большую часть сердечного выброса крови, чем в другие периоды жизни. При гипоксии кровообращение через мозг может усиливаться из-за низкого парциального давления О2            и высокого СО2.
Состав крови плода также важен для распределения лекарств. Так, кровь плода может вобрать больше трихлорэтилена или антибиотиков (табл. 3), чем материнская кровь. Это связано с большей общей массой фетальных эритроцитов, так как трихлорэтилен связывается с липидами эритроцитов.
Связь с рецепторами. Фармакологический эффект лекарств зависит от функционального интегрирования участков специфических рецепторов.
Созревание фармакорецепторов в различных органах, вероятно, происходит в разные сроки. Изучение а- и бета-рецепторов изолированной кишки человеческого плода на 12—24-й неделе развития показало, что в то время как а-рецепторы реагировали ответом, бета-рецепторы были неактивны в этот гестационный период.
Метаболизм лекарств. Биотрансформация лекарств может рассматриваться как защитный механизм, с помощью которого предотвращается аккумуляция лекарств и интоксикация ими организма. Однако если образующиеся метаболиты оказываются токсичными, то этот процесс приводит к накоплению веществ, повреждающих развивающийся организм. Метаболизм лекарств у плода замедлен по сравнению о их метаболизмом у взрослых вследствие более низкого уровня активности отдельных ферментов дли их отсутствия.

Содержание некоторых антибиотиков (%)* в сыворотке крови пуповины и амниотической жидкости

* Содержание антибиотиков дано в процентах от их концентрации в крови матери.
** Знаком (—) отмечено отсутствие данных.

Процессы, происходящие медленнее в печени плода человека, чем в печени взрослых (исследования `in vitro)

Эффект действия лекарств на плод зависит от того, инактивируется ли лекарство в процессе метаболизма или биоактивируется вследствие окисления. Ферменты, осуществляющие его окисление, локализованы в микросомальной фракции гепатоцита и обнаруживают активность у плода уже в конце первого триместра беременности. Каждый компонент микросомальной электрон-транспортной цепи, например цитохром Р450, обнаруживает от V5 до 4/5 активности того же цитохрома у взрослых. Количество цитохрома Р450, отнесенное к единице массы ткани печени, одинаково у взрослых и у плодов на 14—25-й неделе развития. Другие компоненты Электрон-транспортной цепи (НАДФ-специфическая цитохром-с-редуктаза и НАДФ-цитохром-Р450-редуктаза) присутствуют в количествах, достаточных для гидроксилирования лекарств.
При сравнении окислительной способности ферментов в отношении ксенобиотиков (лекарства) и эндогенных веществ (гормоны, жирные кислоты и т. д.) обнаружено, что ферменты оказывают предпочтение эндогенным веществам. Хотя у взрослого печень является центром метаболизма лекарств, у плода важную роль в их биотрансформации играют надпочечники. Концентрация цитохрома Р450 в надпочечниках плода выше, чем в печени. И все же разные изоэнзимы цитохрома Р450 созревают неодновременно, что лежит в основе неодинаковой окислительной способности в отношении различных ксенобиотиков, относящихся даже к одной группе веществ. Например, теофиллин подвергается метаболическим превращениям раньше и быстрее, чем кофеин. Обнаружена уникальная способность тканей печени плода человека метилировать теофиллин, превращая его к кофеин.

Окислительная способность плаценты также низкая, и она меняется в зависимости от срока беременности. Индукция окислительных ферментов фенобарбиталом также снижена. Активность дегидрогеназ (алкогольде- гидрогеназа, альдегиддегидрогеназа) низкая и прогрессивно снижается в процессе беременности.
Активность других ферментов и ферментативных процессов также ниже у плода, чем у взрослого человека. Недостаточность глюкуронилтрансферазной системы частично компенсируется более ранним развитием сульфатазной активности. Превалирование в пренатальный период сульфатной конъюгации, возможно, является следствием гормональных влияний, выраженных во время беременности. Таким образом, путь детоксикации лекарственных веществ через связь с глюкуроновой кислотой ограничен. Дефицит этого пути частично компенсирует конъюгация с серной кислотой. Необходимо учитывать возможность влияния некоторых фармакологических агентов на ускорение созревания ферментов плода (ферментная лекарственная индукция).
Экскреция лекарств у плода. Главным экскреторным органом для большинства продуктов обмена плода, а следовательно, и лекарств, является плацента. При этом растворимость в жирах — важный фактор, определяющий транспорт их через плаценту.
Вторым по значению экскреторным органом плода являются почки. К концу беременности скорость мочеобразования составляет 15—20 мл/% и моча содержит в 2—5 раз больше мочевины, креатинина и мочевой кислоты, чем амниотическая жидкость. Экскреция лекарств почками плода, связана с созреванием и формированием в них процессов активного тубулярного транспорта.
Лекарственные вещества, попадающие в амниотическую жидкость могут быть проглочены плодом и реабсорбированы в кишечнике. При этом количество проглоченного плодом лекарства будет зависеть от объема поглощаемой амниотической жидкости, который составляет в конце беременности 5—70 мл/ч. Вследствие раннего созревания р-глюкуронилтрансферазной системы в слизистой тонкого кишечника могут реабсорбироваться конъюгированные вещества, экскретируемые почками плода. Некоторые лекарства поэтому повторно циркулируют в организме плода,: что удлиняет их воздействие на него и создает риск токсического эффекта. Кожа плода проницаема для воды и, следовательно, теоретически может абсорбировать и экскретировать водорастворимые лекарства. Однако- этот путь распределения лекарств в организме плода и выведения их из него не изучался.