Лекарственные средства при заболеваниях щитовидной железы - клиническая фармакология

Глава 8
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ПРИ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Заболевания щитовидной железы

Тиреоидные гормоны. Недостаточная продукция этих гормонов щитовидной железой приводит к развитию клинической картины гипотиреоза или микседемы. Это заболевание может возникнуть в результате оперативного удаления щитовидной железы или лечения радиоактивным йодом в связи с гипертиреозом, а также тиреоидита. В части случаев нарушается функция гипофиза, секретирующего тиреотропный гормон, и гипоталамуса, выделяющего соответствующий рилизинг-фактор.
Определение в крови радиоиммунным методом гормонов гипофиза, гипоталамуса, а также гормонов щитовидной железы получает все большее распространение в клинической практике и позволяет не только диагностировать гипотиреоз, но и уточнить его происхождение.
К тиреоидным гормонам относятся тироксин (Т4, или тетрайодтиронин) и лиотиронин (Т3, или трийодтиронин). Более активен Т3. Тиреоидные гормоны накапливаются в щитовидной железе в виде тиреоглобулина, из которого в результате гидролиза они освобождаются и поступают в кровоток. Около 30% Т4 в периферических тканях переходит в Т3. Превращение гормонов в печени приводит к потере ими активности. Поступая в кровь, Т3 и Т4 активно связываются с белком плазмы. Содержание этого белка повышается под влиянием эстрогенов, нейролептиков, клофибрата, при беременности и понижается при терапии кортикостероидами и андрогенами, нефротическом синдроме. Поэтому нужно вносить коррективы в клиническую оценку данных, полученных при определении в плазме йода, связанного с белком и общей концентрации тиреоидных гормонов. В то же время содержание несвязанных с белком гормонов не подвержено влиянию этих факторов.
Лиотиронин (Т3) приблизительно в пять раз биологически более активен, чем Т4. Однократно введенная доза (20—25 мкг) дает максимальный эффект через 24 ч, действие препарата постепенно снижается в течение недели.
Однократным введением дозы тироксина (Т4) можно достичь максимального эффекта через 10 дней, действие его продолжается в течение 2-3 нед. (Т1/2 равняется 7 дням).
Тиреоидине гормоны проникают в клетки органов-мишеней, соединяются там со специфическими рецепторами и вызывают характерные метаболические сдвиги. Функция щитовидной железы тесно связана с функцией гипофиза, секретирующего тиреотропный гормон.
Гипофизарно-тиреоидная функция оценивается при определении в плазме концентрации Т3, Т4 и тиреотропина — тиреотропного гормона (ТТГ), а также по способности гипофиза реагировать на введение рилизинг-гормона, стимулирующего ТТГ. Результаты этих определений более информативны, чем тесты, основанные на измерении поглощения радиоактивного йода щитовидной железой. Прием препаратов, содержащих йод, салицилаты и пиразолоны, ведет к уменьшению поглощения радиоактивного йода. Введение Т3 (120 мкг/сут в течение 7 дней) тормозит секрецию ТТГ. У здорового человека снижение содержания ТТГ приводит к уменьшению поглощения радиоактивного йода. При гипертиреозе этого не наблюдается, так как щитовидная железа часто не контролируется тиреотропным гормоном. Введение тиреотропин-рилизинг-гормона позволяет диагностировать гипотиреоз, зависящий от снижения функции щитовидной железы,, гипофиза и гипоталамуса.
Показанием к назначению тиреоидного гормона является необходимость лечения недостаточности щитовидной железы в виде микседемы и кретинизма. Потребность в этом гормоне стабильна. При пангипопитуитаризме часто необходимо введение и других гормонов, секреция которых контролируется этой железой.
Тиреоидин, содержащий Т3 и Т4, получают из высушенных обезжиренных щитовидных желез скота. Начальная доза препарата может составлять 0,05—0,1 г/сут. Однако следует быть очень осторожным при лечении стариков с сердечной недостаточностью. При этом начальная доза тиреоидина должна быть уменьшена вдвое в течение первых 2—3 нед, затем ее постепенно повышают до устранения симптомов болезни, добиваясь учащения пульса, снижения холестеринемии, после этого переходят на поддерживающую дозу.
Лиотиронин — трийодтиронина гидрохлорид (йодтироксин, трийодтиронин) является быстродействующим синтетическим препаратом и применяется при микседематозной коме и психозе, реже при хроническом гипотиреозе. При этом особенно следует опасаться развития сердечной недостаточности.
Наряду с приемом тиреоидина, который действует более медленно,5 каждые 8 ч вводят лиотиронин начиная с 10 мкг (до 40 мкг в 1-е сутки). Доза повышается через 3 дня с последующим переходом на лечение одним тиреоидином.
По эффективности 0,1 г тиреоидина соответствует 20 мкг лиотиронина.
Побочное действие лиотиронина связано с быстрой интенсификацией основного обмена. При этом могут быть спровоцированы обострение приступов стенокардии, сердечная недостаточность, мерцание предсердий. В таких случаях лечение тиреоидином должно быть прервано и через неделю начато в меньшей дозе.
Тиреокомб - комбинированный препарат, содержащий лиотиронин (10 мкг), тироксин (70 мкг) и йодид калия (150 мкг). Применяется при гипотиреозе и тиреоидите. Лечение длительное. Его начинают с 1 таблетки в день, постепенно повышая дозу до 2 таблеток 3 раза в день.
Антнтиреоидные препараты. Применение этих средств необходимо при гипертиреозе, связанном с повышением функции щитовидной железы и уровня тиреоидных гормонов в крови. Это заболевание характеризуется увеличением щитовидной железы, усилением обмена веществ, обычно тахикардией, изменениями в сердце, пучеглазием, так называемыми глазными симптомами, гипохолестеринемией. Причиной гипертиреоза являются чаще всего Базедова болезнь — диффузный токсический зоб, токсический многоузловой зоб, аденома щитовидной железы. Значительно реже гипертиреоз может быть связан с подострым тиреоидитом и некоторыми другими причинами.
К антитиреоидным препаратам относятся йодиды, дериваты тиомочевины, которые блокируют синтез тироксина, радиойод, который разрушает клетки, синтезирующие тироксин.
Йодиды. При гипертиреозе введение значительного количества йода тормозит выделение гормонов и ведет к инволюции железы. Механизм этого эффекта не вполне ясен, так как умеренные дозы йода необходимы в норме для синтеза тиреоидных гормонов. Большие дозы йодидов используются для подготовки больных к резекции щитовидной железы и при тиреоидном кризе.
Йодид калия в дозе 60 мг внутрь дает некоторый эффект через 1—2 дня, максимально — через 10—14 дней. Широко распространен раствор Люголя — 5% водный раствор йода с 10% йодидом калия. Принимают внутрь по 0,5 мл каждые 12 ч.
Жителям местностей, где распространен эндемический зоб, рекомендуется периодически принимать препараты йода.
Йодиды используются также в качестве отхаркивающего средства, добавляются обычно в соответствующие микстуры.
Органические соединения йода широко применяются в качестве контрастных средств при рентгенологическом исследовании почек, желчного пузыря, ангиографии, бронхографии. Хотя эти соединения йода довольно стабильны, иногда наблюдаются аллергические реакции на них, вплоть до развития анафилактического шока.
Переносимость препаратов йода широко варьирует. Симптомы йодизма проявляются металлическим вкусом во рту, избыточной саливацией, слезотечением, продуктивным кашлем, диареей, различными сыпями.. Небольшая гиперфункция щитовидной железы может развиться при длительном приеме йодидов в качестве отхаркивающих. Введение препаратов йода при контрастном исследовании ограничивает возможность использования радиойода с диагностическими целями.
Основное действие препаратов тиомочевины состоит в уменьшении образования тиреоидных гормонов путем торможения включения йода в тирозин за счет подавления соответствующей оксидазы. При достаточной дозировке эти препараты приводят к активации синтеза гипофизом ТТГ, что сопровождается некоторой гиперплазией щитовидной железы.
Карбимазол (Т1/2 составляет 6 ч), а также мерказолил применяются чаще всего при лечении больных гипертиреозом. Пропилтиоурацил тормозит также периферические превращения Т4 и Т3. Мерказолил (метимазол, тапазол) во многом аналогичен пропилтиоурацилу, однако существенно превосходит его по эффективности.
Мерказолил и карбимазол (таблетки по 5 мг) назначают начиная с 10 мг 3 раза в день- поддерживающая доза составляет 5—10 мг/сут. Пропилтиоурацил (таблетки по 50 мг) принимают по 100 мг 3 раза в день. Поддерживающая доза — 50—150 мг. Возможен прием препарата однократно в суточной дозе.
Клиническое улучшение достигается через неделю, а полный эффект— в большинстве случаев в течение 4—8 нед. После этого переходят на поддерживающую дозу. Контролируют эффект препарата по улучшению самочувствия больного, увеличению массы тела, урежению пульса. Оценка действия этих препаратов затрудняется при одновременном назначении адреноблокаторов.
Побочное действие препаратов тиомочевины проявляется аллергическими реакциями, прежде всего сыпью на коже, лимфаденопатией, лейкопенией вплоть до агранулоцитоза, апластической анемией. Изменения со стороны крови наиболее вероятны в период лечения большими дозами препаратов. При этом агранулоцитоз может развиться очень остро. Антитиреоидные средства не следует вводить в период лактации, так как они накапливаются в молоке, в период беременности их следует употреблять с осторожностью и в минимальных дозах.
Перхлорат калия нарушает активное поглощение йода щитовидной железой и таким образом препятствует синтезу гормонов, реже его применяют с диагностическими целями. Поскольку он может вызвать апластическую анемию, для лечения гипертиреоза практически не используется.
Клинически не всегда легко и надежно можно установить достаточность терапевтического эффекта. Если при минимальной поддерживающей дозе препаратов у больного отсутствуют признаки гипертиреоза в течение 4—6 мес, лечение должно быть прекращено. При этом важное значение имеет оценка частоты пульса и холестеринемии в крови больного. Рецидив тиреотоксикоза возникает при отмене лечения более чем у половины больных в пределах нескольких лет. В этом случае решается вопрос о необходимости хирургического вмешательства. Подготовка больных к тиреоидэктомии состоит в назначении препаратов тиомочевины с целью добиться эутиреоидного состояния. За 7—10 дней до операции добавляют также йодиды. Вместо этого возможно введение пропранолола в течение четырех дней для уменьшения тахикардии. Это лечение продолжают после операции еще 7—10 дней. Не исключается применение небольших доз пропранолола на фоне терапии тиомочевиной.
При тиреоидном кризе безотлагательно вводят в вену пропранолол в дозе 5 мг, назначают йодиды (йодида калия — 1—2 г в сутки внутрь), симптоматические средства для коррекции сердечной недостаточности и гипертирексии. При кризе назначают также гидрокортизон, при психозе— хлорпромазин.
Радиойод (1311), принятый внутрь, накапливается в щитовидной железе. В связи с -излучением, которое проникает на 0,5 мм в ткань, он оказывает терапевтическое действие на щитовидную железу, не повреждает окружающие ткани, в частности паращитовидные железы. Период полураспада 1311 составляет 8 дней. Его используют для лечения гипертиреоза, иногда — в комбинации с хирургическим вмешательством, в частности при раке щитовидной железы, метастазы которого могут уменьшаться при терапии йодидом.
При гипертиреозе эффект введения однократной дозы 131йод отмечают в течение 1—3 мес. В тяжелых случаях необходимо дополнение лечения тиомочевиной и в-адреноблокаторами. Очень редко радиационное воздействие на щитовидную железу приводит к быстрому высвобождению гормона в большом количестве и тиреоидному кризу. Лечение радиойодом просто и необременительно для больного. Однако эффект наступает медленно, а выбор дозы препарата часто затруднителен для адекватного контроля гипертиреоза. В течение первого года после лечения у 15% больных отмечают признаки гипотиреоза, в дальнейшем число таких больных возрастает, в связи с чем после терапии радиойодом пациенты должны постоянно наблюдаться врачом. Имеются данные о развитии рака щитовидной железы после лечения радиойодом. В связи с этим его следует назначать в основном лицам старше 45 лет.
Радиойод используется также в диагностических целях для оценки функции щитовидной железы. При этом измеряется процент накопления йода за 2 и 24 ч. Этот тест малоэффективен при диагностике умеренного гипотиреоза, но очень чувствителен при распознавании гипертиреоза.
Его нежелательно использовать у детей, а также у женщин во время беременности и лактации.
Выбор методов лечения тиреотоксикоза определяется рядом факторов. Антитиреоидные средства предпочтительны у более молодых лиц с небольшим диффузным зобом. Большой узловой зоб лучше лечить оперативно. Радиойод обычно применяется у больных как с диффузным, так и узловым зобом.
Имеются препараты, вызывающие развитие гипотиреоза в качестве побочного действия при длительном приеме (ПАСК, фенилбутазон, соединения кобальта, сульфомочевина, литий, кордарон).