Производные индолилуксусной кислоты - клиническая фармакология

Индометацин (индоцид, метиндол, интебан) — один из широко применяемых препаратов. Быстро вошел в ревматологическую практику как одно из активных противоревматических средств. Противовоспалительный, анальгезирующий и жаропонижающий эффекты препарата основаны на том, что он блокирует синтез простагландинов и миграцию лейкоцитов в область воспаления. Индометацин эффективно подавляет фосфодиэстеразу, увеличивая тем самым количество циклического аденозинмонофосфата. Циклический АМФ предотвращает превращение фосфолипидов кровяных клеток в арахидоновую кислоту, что, в свою очередь, препятствует образованию простагландинов. Циклический АМФ способен стабилизировать лизосомальные оболочки сегментоядерных лейкоцитов и макрофагов. Оба механизма уменьшают развитие воспалительного процесса.
Клинический эффект индометацина основывается на подавлении синтеза простагландинов и ослаблении воспалительного процесса. Необходимо отметить, что многие побочные эффекты индометацина зависят от блокирования синтеза простагландинов.
Индоцид хорошо всасывается в желудочно-кишечный тракт. Максимальный уровень препарата в плазме крови обнаруживается через 2 ч после приема внутрь, а биологический период полураспада составляет 2—3 ч. Метаболизм индоцида происходит в печени, часть его выделяется в неизмененном виде с мочой. Примерно 2/3 его выводится почками, 1/3 — желудочно-кишечным трактом. Явления кумуляции при повторных назначениях препарата не наблюдаются. В течение 4—5 ч после приема однократной его дозы уровень индоцида в крови снижается и спустя 6 ч в крови он не обнаруживается.
Действие индоцида удлиняется при применении его в свечах. Возможность введения препарата в свечах позволяет назначать его тем больным, у которых в анамнезе была язвенная болезнь или хронический гастрит, т. е. в случаях, когда опасно проводить глюкокортикоидную, салициловую и пиразолоновую терапию. К ректальному введению индоцида можно прибегнуть и в тех случаях, когда у больных на фоне другой противоревматической терапии или перорального приема индоцида развиваются гастралгии, затрудняющие дальнейшее лечение. Суточная доза в свечах 100 мг вводится либо дважды по 50 мг, либо однократно.
Особенность терапии индоцидом заключается в том, что в начале лечения (4—5 сут) применяются умеренные дозы препарата — 25 мг 1—2 раза в сутки. В последующем добавляют по 25 мг/сут в течение 2—3 дней до полной дозы, равной 100—150 мг, реже 200 мг. При дозе 200 мг отмечается дальнейшее нарастание клинического эффекта. Полный эффект терапии оценивается не ранее чем через месяц лечения. Поддерживающая доза может составить V4—V6 эффективной дозы. Доза на курс амбулаторного лечения при остром и подостром течении заболевания составляет 3500— 4000 мг. При затяжном течении лекарство необходимо принимать после выписки из стационара не менее 2—3 мес. (до 6 мес) до полной нормализации лабораторных показателей активности процесса. Доза на курс при этом составляет 5500—6000 мг.
В комбинации с индоцидом можно снизить дозу или отменить салицилаты, уменьшить на 25—50% прием гормонов, а у некоторых больных отменить их совсем. Индоцидом можно заменить производные пиразолона. Эффективность лечения индоцидом при ревматизме приближается к результатам гормонально-аспириновой терапии и превосходит суммарный эффект салицилатов.
Проявления побочного действия препарата наблюдаются сравнительно редко (у 18—20% принимавших индоцид). К ним относятся:

1. со стороны ЦНС — головная боль, головокружения, обморочные состояния, сонливость, спутанность сознания и мыслей, даже депрессия и судороги. Эта группа составляет 30% всех побочных проявлений;
2. со стороны желудочно-кишечного тракта — эпигастральные боли, тошнота, отсутствие аппетита, понос, желудочно-кишечное кровотечение;
3. реакции повышенной чувствительности к индоциду (сыпь, крапивница, кожный зуд, выпадение волос, одышка, также описаны астматические приступы);
4. со стороны глаз — помутнение роговицы, изменение полей зрения и зрачка, вследствие чего при длительном лечении больного рекомендуется осмотр его окулистом;
5. изменения крови — лейкопения и реже апластическая анемия;
6. снижение функции почек: у больных, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы, во время терапии индоцидом может наблюдаться ухудшение почечной деятельности. Сразу после прекращения лечения индоцидом отмечается нормализация последней.

Индоцид нельзя применять при язвенной болезни, бронхиальной астме, бактериальных артритах и других инфекционных заболеваниях, симптомы которых препарат может маскировать во время беременности и кормления грудью. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата тем больным, у которых имеется повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте, эпилепсия, паркинсонизм или психические нарушения.
Сулиндак является производным индоцида, который похож на него по механизму действия, однако лишен некоторых его характерных побочных явлений.
Сулиндак является сульфоксидом, хорошо всасывается при оральном и ректальном применении с периодом полураспада около 7 ч. Всасывание его незначительно снижается при использовании препарата вместе с пищей. После всасывания сульфоксид обратимо превращается в активный сульфид и необратимо — в неактивный метаболит сульфона. Сулиндак, таким образом, является «про-лекарством», а фармакологическая активность принадлежит активному сульфиду — метаболиту, который образуется после всасывания сулиндака. Активный сульфид имеет более продолжительный период полураспада (18 ч) и поэтому сулиндак может назначаться 2 раза в день. Сульфон не является активным противовоспалительным препаратом. Сулиндак и его сульфоновый метаболит выделяются с мочой и желчью либо в неизмененном виде, либо в виде конъюгированного глюкуронида. Активный сульфид выделяется с калом и не выделяется с мочой.
Сулиндак вызывает меньше побочных явлений по сравнению с аспирином. Его применение не сопровождается головными болями (в отличие от индоцида). Значительно реже, чем после аспирина, наблюдаются побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта. Запоры, эпигастральные боли и тошнота тем не менее являются основной проблемой, встречающейся у 25% больных.
Сулиндак эффективен подобно аспирину при ревматоидном артрите и остеоартритах. Он более эффективен, чем ибупрофен, и его действие сравнимо с напроксеном. Сулиндак более эффективен, чем индометацин и фенилбутазон, при анкилозирующих спондилитах.
Выпускается по 100 мг или 200 мг в таблетке. В дозе 200 мг дважды в сутки обычно применяется при ревматоидном артрите и в такой же дозе при остеоартритах.