Лекарственные средства, применяемые при анемиях - клиническая фармакология
Видео: Фармакогенетическое тестирование в клинической практике
Глава 6
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ АНЕМИЯХ
Существует несколько групп анемий. Среди них следует выделить анемии, связанные с дефицитом в организме железа и недостатком витамина В12 и фолиевой кислоты.
Железодефицитные анемии
Анемии, связанные с дефицитом железа в организме взрослых, развиваются обычно в результате незначительных, но частых и длительных кровопотере Небольшую роль играют нарушения всасывания железа при пониженной желудочной секреции и уменьшении поступления его с пищей, а также наследственное снижение количества трансферрина.
Общие запасы железа в организме составляют 2—6 г (мужчины — 50 мг/кг, женщины 35 мг/кг массы тела). Около 2/3 этого количества железа содержится в гемоглобине, остальное, включая ферритин и гемосидерин, — в костном мозге, селезенке, мышцах. Большая часть железа из разрушающихся эритроцитов (более 20 мг ежесуточно) вновь поступает в гемоглобин. Суточная диета взрослого человека содержит в среднем 10—15 мг железа, однако даже в здоровом организме всасывается лишь 3 мг железа (около 10%) за день. При анемии усваивается до 30% железа из пищи. Общая потеря железа при десквамации клеток кожи и кишечника достигает 1 мг. За одну менструацию женщина теряет до 15—20 мг железа. Таким образом, в этот период женщина имеет отрицательный баланс в обмене этого элемента. Беременная женщина нуждается в получении за сутки дополнительно около 2,5 мг железа для плода.
Видео: Дождевик гриб лечение рака, онкологии, туберкулеза. Применение в косметологии.
Всасывание железа (главным образом, в виде его двухвалентной формы) происходит преимущественно в начальной части тонкого кишечника, однако оно имеет место и в других его отделах. Улучшает всасывание железа аскорбиновая кислота. В желудке железо попадает сначала в клетки слизистой, где оно образует комплекс с белком апоферритином — ферритин. Железо, не соединившееся с апоферритином, поступает в плазму, там взаимодействует с трансферрином и в виде комплекса с ним транспортируется в костный мозг (где включается в гем нормобластов), клетки печени (здесь откладываются запасы ферритина) и другие клетки (где в составе железосодержащих ферментов участвует в различных физиологических процессах, например образовании миоглобина). В крови содержится лишь небольшое количество ферритина, который высвобождается из разрушающихся клеток различных тканей. При дефиците железа его всасывание значительно увеличивается, при этом контроль за усвоением железа может быть нарушен, что приводит к его избытку и отложению в органах в виде гемосидерина. Нарушение всасывания наблюдается при патологии тонкого кишечника и гастроэктомии. При этом в щелочном содержимом кишечника возможно образование нерастворимых соединений, например фосфата железа, в результате чего не усваиваются даже большие дозы назначаемых препаратов. Установлено, что железо может усваиваться в той или иной степени из всех его соединений, попадающих в желудок. Нарушение всасывания имеет место при одновременном назначении тетрациклина и десферроксамина.
Дефицит железа проявляется гипохромной микроцитарной анемией. Помимо снижения среднего объема эритроцитов и содержания в них гемоглобина уменьшена концентрация железа и ферритина в плазме, увеличена способность плазмы связывать железо, что обусловлено трансферрином.
Терапия препаратами железа показана при его дефиците. Если анемия поддается этой терапии, отмечается повышение содержания гемоглобина в крови в среднем на 1% (0,15 г гемоглобина).
Следует иметь в виду, что при некоторых системных заболеваниях, протекающих с гипохромной анемией, содержание ферритина в плазме соответствует норме или повышено, что указывает на нарушенное усвоение железа, которое поступает в организм в достаточном количестве. В этом случае терапия препаратами железа не показана. Также нет основания проводить такую терапию при гемолитической анемии.
Лечение препаратами железа проводится при дефиците его вследствие: 1) кровопотери, 2) беременности, 3) патологии желудочно-кишечного тракта с уменьшением всасывания железа и во время лечения тяжелой пернициозной анемии, когда запасы железа могут истощаться вследствие очень активного кроветворения.
При лечении препаратами железа в таблетках следует начинать с малых доз, повышая их через несколько дней во избежание передозировки и токсических реакций. Наиболее часто применяются препараты, описания которых приводятся ниже.
Сульфат железа выпускается в таблетках по 0,2 г, которые содержат 60 мг элементарного железа. Назначают его по 0,2—0,6 г/сут.
Феррамид — комплексное соединение железа с никотиновой кислотой (таблетки по 0,1 г). Назначают взрослым до 0,5 г/сут.
Сравнительная оценка переносимости различных препаратов затруднительна. Лучше начинать лечение с сульфата железа, при его плохой переносимости переходить на глюконат и т. д. Включение в терапию аскорбиновой кислоты улучшает усвоение железа и позволяет уменьшить назначаемую дозу.
При плохой переносимости указанных препаратов могут применяться соединения, из которых железо высвобождается медленно после прохождения привратника: феоспан особенно хорош для профилактики анемий беременных.
Ферроплекс — драже, содержащее 50 мг железа в виде его сульфата и 30 мг аскорбиновой кислоты.
Феррум-Лек для внутримышечного введения содержит в ампуле (2 мл) 100 мг железа в комплексе с мальтозой. В ампуле для внутривенного введения (5 мл) содержится 100 мг сахарата железа. Внутримышечные инъекции делают через день. Внутривенно препарат вводят медленно, разводя предварительно содержимое ампулы изотоническим раствором хлорида натрия до 10 мл.
Ферковен для внутривенного введения (ампулы по 5 мл) включает в себя сахарат железа, глюконат кобальта и раствор углеводов. В 1 мл препарата содержится 20 мг железа. Вводят его внутривенно в течение 10— 15 дней, сначала по 2 мл, начиная с 3-го дня по 5 мл, разводя изотоническим раствором. Для поддержания эффекта затем переходят на прием препарата внутрь. Возможны побочные явления в виде гиперемии лица, шеи, изредка приступов стенокардии.
Сорбитол железа (жектофер) представляет собой низкомолекулярный комплекс железо — сорбитол — цитрат и содержит в 2 мл препарата 100 мг железа. За сутки почками выводится 30% дозы с мочой темного цвета (она может темнеть позже за счет образования под влиянием бактерий сульфида железа). Препарат увеличивает лейкоцитурию у больных с инфекцией мочевыводящих путей, что следует учитывать при его назначении. Сорбитол железа связывается с глобулинами плазмы, трансферрином и откладывается в костном мозге и печени, особенно в ее ретикулоэндотелии. Несвязанная часть железа выделяется с мочой. Сорбитол железа вводится внутримышечно (инъекции часто болезненны). Возможны реакции на введение: головная боль, головокружение, тошнота, дезориентация, иногда непосредственно после введения препарата ощущается металлический вкус во рту.
Декстран железа (имферон) содержит в 1 мл 50 мг железа. Может вводиться как внутримышечно, так и внутривенно. Имеет высокую молекулярную массу и медленно всасывается из места введения в мышцу. Не исключено, что многократное введение препарата в один участок мышцы, где часть его длительно сохраняется, может способствовать канцерогенезу. Декстран железа не связывается с трансферрином и накапливается в основном в ретикулоэндотелии.
Прием препаратов железа внутрь приводит к потемнению кала и может дать ложноположительные результаты проб на кровь в кале.
Терапия препаратами железа должна продолжаться до восстановления уровня гемоглобина и затем еще 2 мес. в меньших дозах для пополнения запасов железа в организме. Длительное лечение массивными дозами препаратов может привести к развитию гемосидероза.
При отсутствии достаточного терапевтического эффекта от приема препаратов внутрь (в связи с нарушением всасывания в кишечнике) назначают железо для парентерального введения.
Общая доза препарата для парентерального введения рассчитывается по специальным формулам. Введение декстрана железа может осложняться лихорадкой, крапивницей, артралгией, лимфаденопатией.
При терапии препаратами железа железодефицитной анемии реакция кроветворения в виде повышения ретикулоцитоза наблюдается в пределах 7 дней. Повышение уровня гемоглобина на 50% происходит приблизительно в течение 1 мес. Однако восстановление запасов железа происходит позже, в течение еще нескольких месяцев. Величина этих запасов оценивается по уровню ферритина плазмы, который повышается позже, чем содержание гемоглобина.
Большие дозы препаратов железа, принимаемых внутрь, могут вызвать диспептические явления вследствие раздражения (а иногда некроза) слизистой кишечника, особенно если доза железа превышает 180 мг/сут. При очень больших дозах может развиться коллапс и даже кома вследствие повреждения мозга и печени. Иногда у лиц, перенесших острое отравление с некрозами слизистой, позже (спустя 1—2 мес) развивается нарушение проходимости пищи в тонком кишечнике. Возможность такого отравления более вероятна у маленьких детей, так как препараты железа часто покрываются сладким, что делает их привлекательными для них.
При опасности острого отравления промывают желудок 1 % раствором соды, для связывания препаратов железа в желудочно-кишечном тракте назначают сырые яйца и молоко внутрь. Внутримышечно вводят 1—2 г десферроксиамина. Последний связывает железо с быстрым образованием ферроксамина, который выводится почками. Десферроксиа-мин применяют в общей дозе до 80 мг/кг массы тела в сутки.
При хронической перегрузке железом (у больных гемохроматозом, иногда при гемолитических анемиях и талассемии, требующих повторных переливаний крови) его приходится извлекать из организма с помощью кровопусканий (особенно при гемохроматозе). Одна венесекция (при отсутствии анемии) позволяет удалить 200 мг железа (500 мл крови) и может повторяться раз в неделю.
Пернициозная анемия
Мегалобластная анемия связана с нарушением синтеза ДНК в молодых клетках красной крови. Наиболее частой причиной этого является дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, значительно реже — острый лейкоз, химиотерапия цитостатиками, отравление мышьяком. В свою очередь дефицит витамина В12 может быть связан с многими заболеваниями желудка, тонкого кишечника, поджелудочной железы, при которых нарушается его всасывание. Среди них особое место занимает пернициозная анемия, возникающая в результате нарушения выработки в желудке так называемого внутреннего фактора Кастла, с которым связывается витамин В12 пищи, что необходимо для его усвоения. В настоящее время показано, что большие дозы витамина В12 усваиваются при приеме внутрь даже при отсутствии внутреннего фактора.
Витамин В12, или цианкобаламин, представляет собой сложную молекулу, которая включает в себя атом кобальта. Он может быть получен в результате метаболизма бактерий или грибов. В пище он содержится в продуктах животного происхождения (печень, яйца, молоко). Попадая в желудок, он связывается с внутренним фактором — гликопротеином и позже всасывается в тонком кишечнике. В дальнейшем он соединяется с белком-носителем — транскобаламином, который его доставляет к клеткам различных тканей.
Дефицит витамина В12 в организме вызывает: 1) мегалобластную анемию, 2) дегенеративные изменения в нервной системе (головной и спинной мозг, периферические нервы), 3) изменения эпителиальной ткани, особенно в желудочно-кишечном тракте.
Цианкобаламин является коэнзимом, который играет важную роль в метаболизме фолиевой кислоты, в частности, участвует в ее транспорте в клетки.
Минимальная суточная потребность в этом витамине составляет 1 мкг. В норме организм располагает запасами его, причем существует кишечнопеченочная рециркуляция витамина В12. Поэтому проявления дефицита возникают значительно позже после нарушения усвоения витамина в желудочно-кишечном тракте. Часть витамина В12 синтезируется бактериями, находящимися в толстой кишке, однако из этого отдела кишечника он практически не всасывается. Дефицит его в связи с недостаточным поступлением в организм возникает у вегетарианцев и лиц, ограничивающих себя в пище животного происхождения.
Показанием к назначению витамина В12 являются состояния, обусловленные его дефицитом и проявляющиеся мегалобластной анемией и неврологическими расстройствами (изредка они могут возникать раньше анемии). При этом слизистая желудка не вырабатывает внутренний фактор, необходимый для усвоения витамина В12, что подтверждается наличием пентагастринустойчивой ахлоргидрии.
При надлежащем своевременном лечении это заболевание имеет хороший прогноз.
Кроме пернициозной анемии введение витамина В12 дает хороший результат при многих заболеваниях желудка и кишечника, протекающих с нарушением всасывания. Кроме этого цианкобаламин широко применяется в больших дозах в неврологической практике, в частности при полиневритах.
Подтверждением того, что анемия возникла вследствие дефицита в организме витамина В12, является быстрое повышение количества ретикулоцитов крови после введения лечебной дозы витамина. Проводят также более сложный диагностический тест. При пероральном приеме небольшого количества радиоактивного В12 у больных пернициозной анемией он не всасывается и не выделяется с мочой, радиоактивность которой остается очень низкой.
Введение витамина В12 больным анемией, происхождение которой остается неясным, нежелательно.
Препараты витамина В12 содержат его в количестве 30, 100, 200 и 500 мкг в 1 мл и вводятся внутримышечно: при неосложненной анемии — по 500 мкг ежедневно или через день в течение 10—14 сут, затем по 250 мгк еженедельно до полного восстановления количества эритроцитов. В дальнейшем вводят ежемесячно эту же дозу или 500 мкг 1 раз в 2 мес.
В настоящее время имеется препарат гидроксокобаламин, который лучше связывается с белками плазмы и меньше выделяется с мочой. В связи с этим при лечении им возможно применение меньших доз препарата и с большими интервалами.
В связи со значительной активностью кроветворения таким больным приходится дополнительно вводить фолиевую кислоту и препараты железа, реже — калия (ввиду опасности развития гипокалиемии). Отсутствие четкого терапевтического эффекта указывает на неточный диагноз и, в частности, позволяет подозревать неопластическое заболевание, гипотиреоз или хронический инфекционный процесс. При наличии неврологических осложнений доза препарата должна быть удвоена, причем лучше вводить гидроксокобаламин и при этом увеличить количество инъекций.
При длительном поддерживающем лечении содержание гемоглобина следует контролировать не реже чем раз в полгода. При этом следует иметь в виду, что возможно развитие железодефицитной анемии в связи с раком желудка, который возникает у 5% больных пернициозной анемией.
Нежелательно введение витамина В12 как общеукрепляющего средства, так как при этом могут быть затушеваны ранние гематологические проявления пернициозной анемии и возможно развитие в дальнейшем тяжелых неврологических расстройств.
Не рекомендуется также назначение при В12-дефицитной анемии фолиевой кислоты. Несмотря на то что при этом анемия устраняется быстрее, неврологические расстройства могут прогрессировать. Не показано применение с «общеукрепляющей целью» комбинированных препаратов, содержащих железо, другие витамины, экстракты печени у пожилых людей с начальными проявлениями анемизации или неврологическими нарушениями, так как в результате подобной терапии диагноз дефицита В12 может быть поставлен с запозданием.
Фолиевая кислота относится к водорастворимым витаминам и позволяет излечить некоторые виды макроцитарной анемии.
Сама фолиевая кислота неактивна. В организме она превращается в биологически активный коэнзим — тетрагидрофолиевую кислоту, которая играет важную роль в биосинтезе амино- и нуклеиновых кислот и вследствие этого в делении клеток. Аскорбиновая кислота предотвращает окисление активной тетрагидрофолиевой кислоты, поэтому при цинге анемия иногда носит макроцитарный характер.
Дефицит фолиевой кислоты ведет к мегалобластной анемии в связи с тем, что фолиевая кислота необходима для синтеза ДНК в ядрах эритрокариоцитов. Мегалобластное кроветворение при дефиците витамина В12 связано с нарушением использования фолиевой кислоты, так как морфологические изменения костного мозга могут быть в значительной степени устранены в результате ее применения.
Фолиевая кислота широко распространена в зеленых овощах, грибах&bdquo- печени. В пище она содержится в конъюгированной форме (полиглютамат). Во многих тканях имеется фермент, который высвобождает фолиевую кислоту из этого конъюгата. Суточная потребность человека в ней — 50 мкг, или 400 мкг полиглютамата. Кроме того, фолиевая кислота синтезируется бактериями в толстом кишечнике, однако эта часть ее остается практически неиспользованной. Запасы фолиевой кислоты в организме достаточны для нормальной жизнедеятельности в течение нескольких месяцев.
Показанием к назначению фолиевой кислоты является мегалобластная анемия, развивающаяся вследствие дефицита фолиевой кислоты. Нехватка фолиевой кислоты в пище может иметь место у населения слаборазвитых стран при общей недостаточности питания. Это возможно также при синдроме нарушенного всасывания в тонком кишечнике со стеатореей, при спру. При беременности суточная потребность в фолиевой кислоте возрастает до 100 мкг (800 мкг полиглютамата), что обычно приводит к нерезко выраженному дефициту ее. Поэтому считается, что назначение фолиевой кислоты наряду с препаратами железа обязательно для беременных женщин.
При хронических гемолитических анемиях потребность в фолиевой кислоте повышена. Дефицит фолиевой кислоты иногда возникает при лечении некоторыми противомалярийными и противосудорожными средствами.
Приема препаратов фолиевой кислоты в виде таблеток по 5—15 мг/сут вполне достаточно для лечения соответствующей мегалобластной анемии. Аллергические и другие побочные реакции при этом очень редки.
