Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы при ревматических и аутоиммунных заболеваниях - клиническая фармакология
Иммунодепрессанты-цитостатики
Иммунодепрессанты (ИД) — препараты, тормозящие иммунные реакции организма вследствие угнетения функций клеток иммунокомпетентной (лимфоидной) системы. Хотя среди современных лекарственных средств иммунодепрессивными свойствами обладают также кортикостероиды и хинолиновые препараты, к ИД в более узком смысле слова относят синтетические (цитостатические) препараты, оказывающие выраженное антипролиферативное действие на быстро размножающиеся клетки за счет реакций с нуклеиновыми кислотами. Лечебный эффект этих средств связывается в основном с их цитостатическим влиянием на клетки иммунокомпетентной системы, т. е. на уровне лимфоидной системы их общее цитостатическое влияние трансформируется в иммунодепрессивное.
К собственно ИД относятся две основные группы препаратов: алкилирующие вещества и антиметаболиты.
Необходимо отметить, что общее пролиферативное (цитостатическое) действие у отдельных групп лекарств тесно смыкается с избирательным иммунодепрессивным эффектом. Тормозящее влияние на развитие иммунокомпетентных клеток при этом оказывается частным проявлением более общих цитостатических свойств. Наиболее характерный пример в этом отношении — хинолиновые препараты. Они оказывают ингибирующее действие на рост всех изучавшихся видов клеток (фибробласты, лимфоидные и раковые клетки).
Известной широтой антипролиферативного эффекта обладают и кортикостероиды, но у этой группы лекарств особенно четко выступает их избирательное тормозящее влияние на развитие лимфоидных клеток. Кроме того, их цитостатическое действие отнюдь не является универсальным, как у хинолиновых производных. Так, на миелоидные элементы и на клетки паренхимы печени кортикостероиды оказывают отчетливое стимулирующее действие.
Пиразолоновые препараты, обладающие в определенной степени неспецифической активностью, не оказывают аналогичного влияния на лимфоидные клетки. Таким образом, в данном случае мы встречаемся с диссоциацией антипролиферативного и иммунодепрессивного эффектов.
С другой стороны, ряд цитостатиков в последнее время, в частности антиметаболитов, рассматриваются как преимущественно противовоспалительные препараты благодаря их отчетливому неспецифическому противовоспалительному эффекту, который достигается вследствие общего снижения уровня метаболизма клеток, участвующих в воспалении.
Под антиметаболитами подразумеваются вещества, которые вследствие своего структурного сходства с физиологическими субстратами или кофакторами тормозят образование ДНК и РНК, т. е. включаются в синтез нуклеиновых кислот как «ложные нуклеотиды».
Препараты, применяемые для иммуносупрессивной терапии, не оказывают избирательного действия на иммунокомпетентную систему клетки. Исключением является антилимфоцитарная сыворотка , получаемая из крови иммунизированных человеческими лимфоцитами животных (лошади, овцы, собаки), или ее очищенная фракция — антилимфоцитарный глобулин, обладающий специфической активностью против В- и Т-лимфоцитов крови.
Главное назначение антилимфоцитарной сыворотки (АЛС) — подавление преимущественно клеточных иммунных реакций путем избирательного влияния на лимфоидные клетки. Практическое значение данной терапии состоит в том, что для достижения иммунной супрессии не требуется уменьшения всего лимфоцитарного пула организма. Основное значение имеет торможение функциональной активности лимфоцитов, а не уменьшение их общего количества.
Наиболее широко АЛС применяется в трансплантологии для предотвращения криза отторжения. В ревматологии АЛС с определенным успехом используется для лечения ограниченного числа больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой, резистентных к иным методам лечения.
Первую инъекцию AJIC рекомендуется проводить по методу А, М. Без- редки. Следует отметить, что возможности применения AJIC при лечении ревматических болезней очень ограничены из-за неизбежно развивающихся побочных реакций. Во всех случаях инъекции сыворотки сопровождаются лихорадкой, возникновением умеренно болезненных нестойких инфильтратов в местах инъекций. Сравнительно часто эти явления завершаются развитием типичной сывороточной болезни.
Иммуностимуляторы
С развитием иммунологий появились концепции о роли иммунологической несостоятельности в происхождений некоторых ревматических заболеваний. В частности, предполагается, что в развитий системной красной волчанки может иметь значение количественная и качественная неполноценность Т-супрессоров. В связи с этим на повестку дня встали вопросы не только иммуносупрессии, но и иммуностимуляции.
Наиболее распространенным препаратом с иммуностимулирующими свойствами следует считать левамизол (декарис), который применяется в ревматологий с 1974 г.
Левамизол (декарис) — производное имидотиазола, примененное впервые как противоглистный препарат. Позже у него были обнаружены иммуностимулирующие свойства. Механизм действия его заключается в том, что левамизол восстанавливает эффекторные функции периферических Т-клеток и фагоцитов (макрофагов, гранулоцитов) и стимулирует превращение Т-лимфоцитов предшественников в функционирующие Т-клетки.
Левамизол повышает внутриклеточный уровень цГМФ, уменьшает содержание внутриклеточного цАМФ лимфоцитов и гранулоцитов, а также предупреждает блокирование синтеза Т-клеток, вspваyyое цАМФ-индуцируемыми веществами — гистамиyом и аденозиyом, сgособствует повышению реактивности рецепторов на Т-клетках.
Возможно воздействие левамизола на незрелые клетки через стимулирование цАМФ. Такой механизм предполагается при действии липосахаридов: это приводит к дифференцировке В-клеток-предшественников через индукцию цАМФ и к пролиферации зрелых В-клеток через индукцию цГМФ. Подобный механизм может фигурировать и в отношений тимопоэтина и Т-лимфоцитов.
Эффект левамизола наступает быстро и сохраняется непродолжительное время. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. После разовой пероральной дозы в 160 мг уровень его в плазме крови достигает максимума спустя 1—2 ч. Т12 составляет 4 ч. Препарат метаболизируется в печени и за 2 дня полностью выделяется из организма.
Первые клинические признаки улучшения следует ожидать через 8— 12 нед. от начала лечения, а окончательное суждение об эффективности левамизола можно сделать через 4—6 мес.
Левамизол применяется в суточной дозе 150 мг на один прием. Известны различные схемы использования препарата — ежедневная и прерывис- тая (прием левамизола 1—2—3 дня в неделю).
При лечении левамизолом достигнутое улучшение весьма часто оказывается нестойким и сменяется обострением болезни, что невыгодно отличает это средство от препаратов золота. Истинные ремиссии развиваются лишь в единичных случаях. Дополнительными показаниями к применению левамизола могут считаться сопутствующие инфекции, опухоли (так как он несколько повышает также противоопухолевый иммунитет), глистные инвазии и амилоидоз.
В процессе лечения у 25—30% больных развиваются разнообразие в том числе опасные, осложнения: тошнота, рвота, кожный зуд, сыпи, стоматит, гриппоподобный синдром с лихорадкой. Наиболее тяжелыми следует считать агранулоцитоз, наблюдаемый нередко и приводящий иногда к летальному исходу, и энцефалопатию с резкими головными болями й некоторыми нарушениями ориентированности (до коматозного состояния). Возникновение даже минимальных симптомов этих осложнений (кроме тошноты) требует срочной отмены лекарства.
После приема первой дозы (150 мг) левамизола рекомендуется контрольное исследование количества лейкоцитов в крови через 10 ч. В случае снижения последнего ниже 3000/мкл (или снижения количества нейтрофильных гранулоцитов до 1000/мкл) необходимо прекратить использование препарата до нормализации анализов крови, после этого можно вновь назначить левамизол. Если повторно отмечается понижение количества лейкоцитов, продолжать лечение нельзя.
Во время лечения левамизолом необходимо избегать применения больших доз кортикостероидов или цитостатиков, а также одновременного использования нескольких противоревматических препаратов.
Каждые 3 нед, а при лихорадке немедленно, следует производить анализ крови.
Сравнительно недавно выявлена стимуляция левамизолом всех субпопуляций Т-лимфоцитов. Это требует осторожности при применении препарата, так как при повышении активности некоторых субпопуляций (например, Т-хелперов) в ряде случаев наблюдается клиническое ухудшение.
В связи о высокой динамичностью иммунной системы и наличием сильных регуляторных механизмов иммунотропные эффекты препаратов в значительной степени зависят от состояния самой системы в момент введения препаратов. В частности, функциональный статус регуляторных клеток (хелперов и супрессоров) в момент введения препаратов. Может полностью детерминировать иммунотропный эффект.
Например, все классические иммунодепрессанты — циклофосфан, имуран, метотрексат и т. д.— в зависимости от дозы, режима, введения и экспериментальной модели могут не только угнетать иммунную систему, но и давать иммуностимулирующий эффект, и напротив, иммуностимуляторы нередко подавляют иммунные реакции.
С учетом вышеизложенного существующее подразделение иммунотропных средств на иммунодепрессанты и иммуностимуляторы выглядит весьма искусственным. Поскольку эти свойства не являются имманентными характеристиками препаратов, более целесообразно использовать термин «иммуномодулятор».
