Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин - клиническая фармакология
Антибиотики, содержащие в молекуле макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками, относят к макролидам.
Макролиды обладают тем же антимикробным спектром действия, что и природные пенициллины. Однако важной особенностью является активность макролидов в отношении бактероидов и энтеробактерий, хотя она и выражена в слабой степени. Макролиды действуют на микроорганизмы на стадии размножения.
Устойчивы к макролидам грамотрицательные бактерии, вирусы, грибы, нокардии, бруцеллы. Как правило, отмечается перекрестная устойчивость ко всем препаратам этой группы (к олеандомицину — неполная устойчивость, 30—70% устойчивых к эритромицину штаммов чувствительны к олеандомицину).
Стафилококки и другие грамположительные микроорганизмы, устойчивые к пенициллину, стрептомицину, тетрациклину и левомицетину, сохраняют чувствительность к макролидам, поэтому препараты этой группы используются в качестве «резервных». Их назначают также при аллергических реакциях или повышенной чувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам. Макролиды мало пригодны для монотерапии, так как к ним быстро вырабатывается устойчивость у возбудителей, поэтому они применяются в период долечивания либо при комбинированной терапии у больных с тяжело протекающей инфекцией. Если течение заболевания среднетяжелое и можно проводить короткий курс лечения, то использование препаратов этой группы более предпочтительно.
Почками макролиды выделяются в разной степени в зависимости от способа введения. Так, после их приема внутрь выводится с мочой всего лишь 2—5% от введенной дозы эритромицина, а после парентерального введения — 12—15%.
Эритромицин (основание) хорошо всасывается при приеме внутрь. Эритромицин проникает в ткани и полости организма. После приема внутрь в плевральной жидкости поддерживается терапевтическая концентрация препарата в течение трех дней, в среднем ухе она составляет 50% от уровня в крови, в желчи — в 4—8 раз выше, чем в крови, 20—30% введенной дозы выделяется в биологически активной форме. Эритромицин выводится главным образом внепочечным путем. После введения внутрь препарат в большом количестве выводится с фекальными массами и значительная часть его — с желчью (концентрация в ней превышает уровень в крови в 8 раз). После внутривенного введения концентрация эритромицина в желчи выше. Внутривенно вводят 200 мг препарата 2—3 раза в сутки, в тяжелых случаях до 1 г. После нескольких дней внутривенного вливания переходят на прием лекарства внутрь.
При внутриплевральном введении используется эритромицин-фосфат в дозе 10 мг/мл, при внутрибрюшинном — 2,5 мг/мл, в полость сустава — 1,25—2,5 мг/мл. Эритромицин хорошо всасывается при введении в виде свечей.
Показанием к применению эритромицина являются пневмонии, бронхиты, скарлатина, тонзиллит, дифтерия, сепсис, отит, раневые инфекции, вызванные золотистым стафилококком, зеленящим стрептококком, энтерококком, микоплазмой.
Розамицин по структуре и антимикробному спектру действия подобен эритромицину, но обладает более высокой активностью против энтеробактерий, Pseudomonas spp. (особенно в щелочной среде), Neisseria spp., Н. influenzae. В отношении последнего возбудителя розамицин активнее левомицетина и ампициллина, против N. gonorrhoeae он действует аналогично бензилпенициллину, однако превосходит тетрациклин, рифампицин, левомицетин. По отношению к N. meningitidis антибиотик более активен по сравнению с бензилпенициллином. При действии на грамположительные и грамотрицательные неспорообразующие анаэробы розамицин менее эффективен, чем тетрациклин.
Фармакодинамика олеандомицин фосфата подобна фармакодинамике эритромицина. Однако олеандомицин уступает ему в активности по отношению к грамположительным микроорганизмам. Чувствительны к нему 90—95% штаммов |3-гемолитического и зеленящего стрептококков, пневмококков, 40—45% энтерококков. Перекрестная устойчивость к эритромицину и другим макролидам неполная и составляет 30—70%. Не наблюдается перекрестной устойчивости с пенициллинами, стрептомицином, тетрациклином, левомицетином, полимиксином и бацитрацином в отношении золотистого стафилококка.
Олеандомицин и его триацетильный эфир еще лучше, чем соли эритромицина, всасываются при приеме внутрь, связываются белками сыворотки на 50—60% (табл. 60). Терапевтическая концентрация препаратов в крови поддерживается 5 ч после приема их внутрь, 8ч — после повторного введения. Однократная доза препаратов составляет 250—500 мг, суточная — 1 г, высшая суточная доза — 2 г. Суточную дозу делят на 4—6 приемов и принимают после еды. При внутривенном введении максимальная концентрация препаратов достигается через 10 мин и постепенно снижается в течение 4 ч.
Таблица 60
Фармакокинетика макролидов и прочих антибиотиков (по Кивман с соавт.)
Олеандомицин хорошо проникает в ткани: печень, почки, селезенку, легкие, лимфоузлы, мышцы, щитовидную железу, в высоких концентрациях накапливается в желчи. С мочой выводится в течение 24 ч 12% принятой внутрь дозы в активной форме, 20% — при внутривенном введении. Часть препарата выделяется с мочой — в инактивированной форме.
Показания к лечению олеандомицином те же, что и для других макролидов.
Линкомицин по химическому строению отличается от всех групп антибиотиков и относится к пиранозидам.
По фармакодинамике антибиотик близок к макролидам. Устойчивы к линкомицину грамотрицательные бактерии. В отличие от эритромицина (см. табл. 46) линкомицин не эффективен против энтеробактерий и энтерококков, уступает в активности эритромицину при действии на анаэробов, а также нейссерий и коринебактерий. Устойчивые к линкомицину пневмококки, S. viridans и S. pyogenes выделяются редко. Частичная перекрестная устойчивость обнаружена с макролидами.
Линкомицин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Принимать его рекомендуют за 2 ч до еды. Биоусвояемость линкомицина составляет 25—40% принятой дозы. Степень всасывания его зависит от приема пищи. Максимальная концентрация препарата создается в крови через 2—4 ч. Через 12 ч после приема внутрь в крови обнаруживается высокая концентрация антибиотика. Разовую дозу в 500 мг вводят с интервалом в 6 ч. Суточная доза — 2 г. Внутримышечно вводят 300—600 мг каждые 8—12 ч, внутривенно — 300—600 мг однократно (1,8 г/сут). Терапевтическая концентрация поддерживается 12 ч. При почечно-печёночной недостаточности суточную дозу следует уменьшать на V3 или на V2 от обычной в зависимости от степени нарушения функций органов, а интервал между введениями удлинять.
Линкомицин хорошо проникает в печень, почки, кости, легкие, миокард, через плацентарный барьер, в молоко матери- но плохо преодолевает ГЭБ. После приема внутрь 30% препарата выделяется с мочой в течение 24 ч, с калом — 15%. Основной путь выведения линкомицина — через печень, поэтому в желчи он содержится в высоких концентрациях. За 9 дней у людей с калом выделяется 40% препарата после приема его внутрь.
В связи с хорошим проникновением в кости линкомицин применяют при лечении остеомиелита, но так же, как и макролиды, линкомицин не рекомендуют назначать для монотерапии или в начале заболевания. Применяется он и для лечения тяжелых тонзиллитов, отитов, синуситов, бронхитов. Противопоказан при тяжелых заболеваниях печени и почек.
При быстром внутривенном введении препарата, особенно в больших дозах, описано развитие коллапса и нарушение дыхания. У детей препарат может вызвать нервно-мышечную блокаду и другие побочные эффекты вплоть до псевдомембранозного энтероколита.
Клиндамицин является производным линкомицина, в 2—10 раз активнее его в отношении грамположительных стафилококков, стрептококков, клостридий, сибиреязвенных бактерий, неспорообразующих анаэробов: бактероидов, фузобактерий, микоплазмы, актиномицетов. Основное преимущество клиндамицина перед линкомицином — его более сильная активность в отношении бактероидов и неспорообразующих анаэробов, что обусловливает его показания. При его применении развивается неполная перекрестная устойчивость к линкомицину и эритромицину.
Клиндамицин всасывается из желудка лучше линкомицина. Прием пищи замедляет всасывание клиндамицина, но количество всасываемого препарата не меняется. Разовая доза 0,15—0,25—0,3—0,45 г. Обнаруживается в терапевтических концентрациях в крови в течение 8—12 ч. Препарат принимают через каждые 6 ч.
В мышцу и в вену вводят фосфат клиндамицина в разовой дозе от 0,15 до 0,6 г (суточная доза — 0,6—2,4 г) 2—4 раза. После введения 300 мг препарата максимальная концентрация его в крови достигается через 2,5 ч и снижается через 8 ч.
По характеру распределения в тканях клиндамицин аналогичен линкомицину. Препарат метаболизируется в печени и его активные (N-диметилклиндамицин и клиндамицинсульфоксид) и неактивные метаболиты выделяются с мочой в течение 4 сут.
Клиндамицин показан для лечения инфекций, вызванных бактероидами и другой анаэробной флорой. В других случаях его назначение нецелесообразно, так как нередко при лечении данным препаратом возникает псевдомембранозный энтероколит (0,3—21% случаев), хотя по эффективности против анаэробных микроорганизмов препарат аналогичен метронидазолу.
Ванкомицин является высокомолекулярным углеводосодержащим антибиотиком, имеющем в своем составе 4 биологически активных вещества, содержащих карбоксильные, фенольные и аминные группы. Обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных бактерий, стафилококков, стрептококков, коринебактерий и т. д. Активен в отношении пенициллиназообразующих и метициллиноустойчивых штаммов стафилококков, стрептококков, коринебактерий и т. д. Не действует на все грамотрицательные бактерии, микобактерии, грибы, вирусы и простейшие.
Ванкомицин практически не связывается с белками сыворотки, хорошо растворим в воде. Применяется только парентерально. Разовая доза составляет 0,5 г. Терапевтическая концентрация в крови поддерживается в течение 8—12 ч. Интервалы между введениями — 8—12 ч. При многократном введении возможна кумуляция препарата. Ванкомицин быстро проникает после введения в полость плевры, перикарда, синовиальную и асцитическую жидкости, концентрация в них достигает 50— 100% уровня ее в крови. Обнаруживается в желчи (до 50% от уровня в сыворотке), выводится в основном почками путем клубочковой фильтрации (до 90%), с калом — незначительно.
При нарушении функции почек в связи с возможной кумуляцией и увеличением опасности развития побочных реакций лечение ванкомицином проводят под контролем уровня антибиотика в крови, который не должен превышать 20—40 мкг/мл.
Ванкомицин показан для лечения особенно тяжелых инфекций, вызванных стафилококком, устойчивым к другим антибиотикам, при непереносимости пенициллинов и цефалоспоринов, сепсисе, абсцессе легкого, пневмонии, остеомиелите, эндокардите, менингите, энтероколите и т. д. Внутрь применяют комбинации ванкомицина с гентамицином и нистатином для стерилизации кишечника и профилактики развития инфекции у больных со злокачественными заболеваниями крови по 0,5 г/сут. При псевдомембранозном энтероколите, вызванном антибиотикотерапией, ванкомицин назначают по 0,5 г каждые 6 ч.
Ристомицин (ристоцетин, спонтин) — высокомолекулярный антибиотик сложного строения, содержащий углеводы, необычные аминокислоты и вещества фенольного характера. В медицинской практике применяют сульфат ристомицина. Антибиотик действует на грамположительные кокки (стафилококки, стрептококки, пневмококки), палочки дифтерии, активен в отношении штаммов стафилококков, устойчивых к действию пенициллина, левомицетина, тетрациклина и т. д. Устойчивы к ристомицину грамотрицательные микроорганизмы.
Ристомицин не всасывается из желудочно-кишечного тракта и вызывает резкое раздражение слизистой. Белками сыворотки крови связывается мало. Из крови быстро проникает в ткани и органы. Единственный путь введения препарата — внутривенный. Суточная доза его составляет 1— 1,5 млн. ЕД, интервал между введениями — 12 ч, курс лечения — 2—3 дня, при тяжелой инфекции — 2—3 нед. Препарат обнаруживается в сыворотке крови 12 ч в терапевтической концентрации. Ристомицин в организме кумулируется даже при нормальной функции почек. Во избежание кумуляции при нарушении выделительной функции почек препарат вводят в меньших дозах — 250 тыс. ЕД каждые 48 ч. Следует обязательно сочетать введение ристомицина с антигистаминными препаратами, так как он дает большой процент аллергических реакций.
Ристомицин на 80% выводится почками в течение 36 — 60 ч в активной форме. Основная часть его выводится в первые 3 ч, с желчью выделяется 0,1—0,2%. Антибиотик хорошо проникает в различные органы, ткани и жидкости, особенно в лимфу — обнаруживается в ней через 8 ч от момента введения, причем в концентрации, превышающей концентрацию в сыворотке крови в это же время, а также в плевральную и перитонеальную полости (25—50%). При менингите проницаемость ГЭБ для ристомицина улучшается.
Среди побочных эффектов лечения ристомицином следует назвать отои нефротоксичность, агранулоцитоз, необратимое поражение слухового нерва, тромбоцитопению и кровотечение. Препарат раздражает эндотелий сосудов и может вызвать тромбофлебит. Противопоказан при тромбоцитопениях различного происхождения.
