Производные фенилалкановой кислоты при ревматических и аутоиммунных заболеваниях - клиническая фармакология

Вольтарен — диклофенак натрия относится к производным фенилалкановой кислоты.
Вольтарен оказывает сильное противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие, а также способен ингибировать агрегацию тромбоцитов. Основным механизмом действия вольтарена является ингибирование простагландин синтетазы — ферментной системы, имеющей отношение к биосинтезу простагландинов. Именно этим эффектом объясняется свойство вольтарена накапливаться в очаге воспаления и оказывать противовоспалительное действие. Сравнительное клиническое изучение вольтарена и индоцида показало, что первый не уступает второму в противовоспалительной активности, однако оказывает минимальное воздействие на желудочно-кишечный тракт, что выгодно отличает его от перечисленных выше препаратов.
Вольтарен выпускается в таблетках по 25 мг с устойчивым к действию желудочного сока покрытием (этим объясняется его слабое раздражающее действие на слизистую оболочку желудка), поэтому всасывание активного препарата начинается только в двенадцатиперстной кишке, но уже через 30 мин достигается максимальный уровень его в плазме. Вольтарен выводится с мочой и желчью. В связи с тем что 95,7% препарата связывается сывороточными белками подобно салициловой кислоте, одновременное введение вольтарена и ацетилсалициловой кислоты приводит к более быстрой элиминации вольтарена из организма.
Вольтарен в первые 3 дня назначается внутрь по 25 мг 3 раза в день- после еды, затем дозу увеличивают до 100—150 мг. Продолжительность курса лечения в стационаре в среднем 40 дней. Курсовая доза препарата - от 3000 до 6000 мг.                                                                                                                      
При лечении большими дозами вольтарена отмечаются головная боль, носовые кровотечения и микрогематурия, аллергические высыпания.
Производные пропионовой кислоты
Первым из дериватов пропионовой кислоты, примененным при ревматических заболеваниях, является ибупрофен — 1, 2- (4-изобутил-- фенил)-пропионовая кислота.
Ибупрофен обладает хорошими анальгетическими и минимальным® противовоспалительными свойствами. Он особенно привлек к себе внимание в связи с индивидуализацией и избирательностью эффекта, а также] хорошей переносимостью и отсутствием раздражения желудочно-кишечного тракта даже при длительном, многолетнем приеме. Основным механизмом действия ибупрофена является его способность подавлять синтез, простагландинов.
Ибупрофен хорошо всасывается из желудка и имеет довольно короткий период полураспада — около 2 ч. Всасывание незначительно уменьшается при приеме препарата после еды. Около 99% его находится в связанном состоянии с белками плазмы крови. Выводится ибупрофен с мочой и желчью.
Ибупрофен выпускается в драже по 200 мг, разовые дозы 200 и 400 мг создают в крови терапевтическую концентрацию препарата.
Препарат назначается по 200 мг 4—5 раз в день. Однако в последние годы показано, что более адекватной разовой дозой является 400 мг, хотя средняя суточная доза может составлять 1200—1600 мг.
Серьезных побочных действий при лечении ибупрофеном не отмечается. Преимуществом ибупрофена перед ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС является его лучшая переносимость (особенно при сопутствующей желудочно-кишечной патологии), хотя у отдельных больных и- наблюдаются гастралгии, тошнота, головные боли. Имеются единичные сведения о развитии желудочно-кишечных геморрагий, приступов бронхиальной астмы у больных, у которых астма возникла при применении аспирина. Также сообщалось о возникновении токсической амблиопии, быстро исчезающей при отмене препарата. Важно отметить, что до сих пор не обнаружены мутагенные свойства препарата, что делает ибупрофен препаратом выбора при лечении беременных, страдающих ревматизмом.
Напроксен (напросин) является 2,6-метокси-2-нафтилпропионовой кислотой.
Механизм действия напроксена еще недостаточно изучен. На животных и синовиальной ткани больных ревматизмом in vitro доказано, что напроксен подавляет синтез простагландинов. Напроксен также стабилизирует мембрану лизосом, чем препятствует выделению лизосомных ферментов, которые при иммунологической реакции организма вызывают повреждение тканей.
Напроксен оказывает отчетливое анальгетическое и противовоспалительное действие. Последнее проявляется, в частности, уменьшением экскреции оксипролина с мочой у больных с воспалительными заболеваниями соединительной ткани, принимающих напроксен. Противовоспалительное действие напроксена и индоцида значительно более сильное, чем действие аспирина и фенилбутазона.
Напроксен быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация его в плазме крови достигается через 2—3 ч независимо от способа приема (орально или ректально). С альбуминами плазмы связывается 98—99% препарата. Период полураспада напроксена в плазме при обоих способах применения один и тот же и составляет 12—15 ч. При ректальном применении напроксена исключается его действие на печень, так как из ректального сплетения вен он преимущественно попадает в нижнюю полую вену, а кроме того, не воздействует на слизистую оболочку желудка.
Уровень напроксена в сыворотке крови растет прямо пропорционально с увеличением его дозы до 500 мг. Дальнейшее возрастание дозы препарата не сопровождается ростом его концентрации в крови, а только поддерживает уже достигнутый уровень. При этом повышается клиренс и экскреция препарата, что объясняется тем фактом, что существует кажущаяся насыщенность альбуминов плазмы, с которыми связывается напроксен, так что имеется больше свободного, несвязанного препарата, который быстро выводится через почки. Этим же объясняется минимальный токсический эффект напроксена по сравнению с салицилатами в случае передозировки.
Всасывание напроксена изменяется в зависимости от характера приема и вида пищи. После приема препарата на фоне оксида магния или гидроксида алюминия скорость абсорбции напроксена замедлена.
Напроксен переходит плацентарный барьер у беременных женщин в течение 20—30 мин после введения. В молоке матери находится 1% от концентрации препарата в сыворотке крови.
Приблизительно 98% напроксена выводится с мочой, из них 10% дозы — в неизмененном виде, а 60% — в виде метаболитов (глюкурониды, 6-десметилнапроксен). От 0,5 до 2,5% дозы обнаруживается в кале вследствие выделения напроксена с желчью.
Напроксен выпускается в таблетках по 250 мг, обычно назначается 2 раза в день после еды по 250 мг. Средняя суточная доза 500 мг, при необходимости дозу можно увеличить до 750—1000 мг.
Абсолютных противопоказаний для лечения напроксеном не существует. Однако следует воздерживаться от назначения напроксена больным с острой пептической язвой, беременным женщинам, матерям во время вскармливания детей грудью, больным с нарушением функции печени, сердца и почек. При лечении напроксеном почти не обнаруживается его побочное действие. Однако при длительном его приеме могут появиться неприятные ощущения со стороны желудочно-кишечного тракта (тяжесть и боль в желудке, рвота, изжога, понос, вздутие живота), головная боль, головокружение, шум в ушах, легкое жжение при применении суппозиториев.