Выбор препаратов при артериальной гипертензии - клиническая фармакология

Эссенциальная гипертония

Назначение гипотензивных средств при лечении гипертонической болезни I стадии (лабильная, невысокая гипертония) не всегда обязательно. Хороший эффект может быть получен при проведении общих мероприятий, включающих легкое ограничение потребления соли, уменьшение избыточной массы тела, регулярную физическую нагрузку при исключении других факторов риска развития гипертонической болезни, а также назначении седативных средств и транквилизаторов.
Основной принцип лечения стабильной гипертонии II и III стадий заключается в последовательном (ступенеобразном) использовании препаратов основных трех групп: диуретиков, адреноблокаторов и вазодилататоров (схема 12).
Назначение диуретиков считается основой гипотензивной терапии, особенно в тех случаях, когда задержка жидкости в организме является ведущим механизмом развития гипертензии. Поскольку диуретики устраняют основные гемодинамические сдвиги, наблюдаемые при гипертонии (незначительное снижение сердечного выброса, падение периферического и почечного сосудистого сопротивления), эти средства обоснованно считаются препаратами первой ступени. У половины всех больных гипертонией они способны снизить диастолическое давление ниже 90 мм рт. ст, При необходимости назначения других гипотензивных препаратов лечение диуретиками должно быть продолжено с целью предупреждения задержки жидкости в организме, которую вызывают периферические вазодилататоры и большинство адреноблокирующих препаратов.

Схема 12
Последовательность лечения артериальной гипертонии

Выбор препарата второй ступени делается на основании его индивидуальной переносимости при наименьшем числе побочных эффектов, так  как все адренергические блокаторы способны понижать диастолическое АД ниже 90 мм рт. ст. у 80% больных гипертонией. p-Блокаторы наиболее удобны, так как дают наименьшее количество побочных реакций (при отсеве больных с явными противопоказаниями). Больным, которые не могут принимать (бета-блокаторы, назначают симпатолитики клонидин или празозин.
Гипотензивные препараты действуют в межклеточных пространствах и мембранах, поэтому их концентрации в плазме могут не совпадать с продолжительностью гипотензивного эффекта. Показано, что резерпин и гуанетидин достаточно давать 1 раз в день (на ночь), а клонидин, метилдопу, празозин, пропранолол и гидралазин — 2 раза в день.
Препаратами третьей ступени являются вазодилататоры, хотя с равной степенью эффективности могут применяться празозин и клонидин, если вторым препаратом является В-блокатор. Правильным считается сочетание препаратов с различным механизмом действия.
В зависимости от исходных гемодинамических показателей препаратами первой ступени могут быть бета-блокаторы (гиперкинетический тип
кровообращения). Это также касается больных с высоким или нормальным уровнем ренина в плазме, у которых вазоконстрикторный механизм считается преобладающим в развитии гипертензии. При низком уровне ренина назначаются диуретики. Однако определение концентрации ренина в крови бывает затруднительно. В этих случаях можно, не определяя активности ренина, начинать лечение пропранололом всех больных, за исключением пожилых и тех, у кого наблюдаются сердечная недостаточность, брадикардия или в анамнезе имеется бронхиальная астма. АД снижается или нормализуется у тех, у кого отмечалась высокая или нормальная активность ренина плазмы. Если же АД остается высоким, то вместо пропранолола применяется диуретик. Таким способом можно добиться нормализации АД в 85% случаев. Только в 15% случаев приходится прибегать к таким средствам, как гидралазин, метилдопа, клонидин, резерпин или гуанетидин. Возможные комбинации гипотензивных средств представлены на схеме 13.

Схема 13
Возможные комбинации различных гипотензивных средств (по Фрайсу)

Наиболее частой причиной неэффективности гипотензивной терапии (кроме случаев нерегулярного приема лекарств) является гиперволемия, что может наблюдаться при неадекватной терапии диуретиками или при избыточном потреблении соли с пищей. В редких случаях резистентность к терапии возникает из-за чрезмерно энергичного диуреза, в результате которого уменьшается внутрисосудистый объем жидкости, что активирует ренин и катехоламины. Это чаще наблюдается при солевом истощении у больных с интерстициальным почечным поражением. Основные причины развития резистентности к гипотензивным препаратам представлены ниже.
Причины отсутствия эффекта от гипотензивной терапии
(по Каплану)

1. Неадекватный выбор препарата, его дозы и нерегулярный прием лекарств:
2. Малые дозы.
3. Неподходящая комбинация.
4. Быстрая инактивация (гидралазин, пропранолол).
5. Антагонизм с другими препаратами:

а)                   симпатомиметиками,
б)                    антидепрессантами,
в)                    стероидными гормонами,
г)                    эстрогенами.

1. Сопутствующие заболевания:
2. Почечная недостаточость.
3. Реноваскулярная гипертензия.
4. Феохромоцитома.
5. Гиперволемия:
6. Неадекватный диуретик.
7. Избыточное потребление соли.
8. Задержка жидкости из-за уменьшения АД.
9. Прогрессивное почечное поражение.
10. Гиповолемии повышение содержания ренина вазоконстрикция:
11. Почечное солевое истощение.
12. Агрессивная (чрезмерная) диуретическая терапия.

Имеются особенности в лечении артериальной гипертонии при некоторых сопутствующих заболеваниях и осложнениях.
При почечной недостаточности гипертензия может возникать из-за избыточного объема жидкости, накапливающейся в организме. Большинство таких больных успешно лечат ограничением потребляемой соли и диуретиками. При повышении содержания креатинина в плазме тиазидные диуретики неэффективны и требуется применение больших доз фуросемида. При этой терапии потребление соли можно не ограничивать до слишком низкого уровня. В случаях резистентной гипертензии, вызванной высоким уровнем ренина в плазме, назначают бета-блокаторы. Дозы могут быть такими же, что и при нормальной функции почек. При необходимости назначения третьего препарата может быть полезен миноксидил. Возможно назначение клофелина, метилдопы, резерпина.
Больным с сердечной недостаточностью не следует назначать препараты, снижающие сердечный выброс. Показаны салуретики в сочетании с калий-сберегающими диуретиками на фоне диеты, обогащенной калием. Может быть полезен празозин благодаря его способности расширять вены и уменьшать преднагрузку.
При эффективной гипотензивной терапии у больных с ишемической болезнью сердца в большинстве случаев проявляется коронарная недостаточность. При сопутствующей стенокардии и нарушениях ритма сердечных сокращений бета-блокаторы должны быть препаратами первого выбора. Предполагают, что лечение В-блокаторами предупреждает развитие инфаркта миокарда.
Диуретики могут ухудшать состояние больных сахарным диабетом из-за истощения в организме запасов калия. При декомпенсации диабета следует избегать назначения В-блокаторов.
Благодаря седативному эффекту бета-блокаторы могут быть полезны больным с повышенной возбудимостью и эмоциональной лабильностью. Однако в больших дозах бета-блокаторы могут вызывать кошмарные сны и галлюцинации.
Учитывая меньшую реактивность барорецепторов больных преклонного возрастание следует назначать препараты, которые могут вызывать постуральную гипотензию. Начинают лечение с ограничения соли и назначения тиазидных диуретиков. Можно пользоваться и другими препаратами, кроме гуанетидина. Дозы препаратов должны наращиваться медленно, чтобы предотвратить чрезмерное падение АД. При депрессии следует избегать применения резерпина, метилдопы и клонидина.

Гипертонический криз

Резкие и внезапные подъемы АД, сопровождающиеся соответствующей клинической симптоматикой, требуют безотлагательного терапевтического вмешательства. Быстрое повышение диастолического давления (более 140 мм рт. ст.) создает реальную угрозу развития энцефалопатии вследствие срыва компенсаторной вазоконстрикции церебральных сосудов при выраженном гемодинамическом «ударе». В этом случае необходимо быстро ликвидировать периферическую вазоконстрикцию, гиперволемию и церебральные симптомы (судороги, рвота, возбуждение и т. д.). Средствами первого выбора в этих ситуациях являются быстродействующие вазодилататоры — нитропруссид, диазоксид (гиперстат), ганглиоблокаторы (арфонад, пентамин), диуретики (фуросемид, этакриновая кислота) (табл. 16, 17).

                                                                                                                                                                                                                                                         Таблица 16

Лекарственные средства для лечения гипертонического криза

Примечание. Г — раствор глюкозы, Ф — физиологический раствор, в/в — внутривенное, в/м — внутримышечное введение лекарства, п/я — под язык.

Таблица 17
Фармакотерапия осложненного гипертонического криза

Введение нитропруссида и арфонада обычно проводят  тяжелым больным в условиях палат интенсивного наблюдения при тщательном контроле за уровнем АД, так как небольшая передозировка препаратов может вызвать коллапс. Угроза интоксикации тиоцианидами при использовании больших доз нитропруссида может быть предотвращена введением гидроксикобаламина. При менее тяжелых кризах внутривенное введение диазоксида вызывает эффективное и надежное снижение АД.
Для лечения преэклампсии широко применяется внутримышечное введение гидралазина. В этом случае для дальнейшего снижения АД и предотвращения задержки соли и воды в организме часто необходимо введение в вену фуросемида.
Показания к внутривенному капельному или струйному введению аминазина строго индивидуальны, так как гипотензивное действие этого препарата не всегда управляемо: он может угнетать дыхательный центр, вызывать тахикардию и чрезмерное падение АД, при атеросклерозе церебральных сосудов усиливать нарушения внутримозговой циркуляции крови. Аминазин с осторожностью назначают, чтобы снять рвотные рефлексы и уменьшить возбуждение.
Для снятия судорог и усиления диуреза внутримышечно или внутривенно медленно вводят раствор сульфата магния. Препарат показан при эклампсии беременных. Однако в больших дозах он может угнетать дыхательный центр. В этом случае антидотом является 10% раствор хлорида кальция (10 мл внутривенно).
При угрозе кровоизлияния в мозг может быть полезно внутривенное введение дибазола. Однако даже в больших дозах дибазол не может рассматриваться как ведущее средство лечения гипертонических кризов,, так как его гипотензивное действие во многих случаях явно недостаточно. То же самое можно сказать и по поводу инъекций папаверина гидрохлорида, но-шпы и других веществ, оказывающих спазмолитическое действие, но слабо влияющих на системное АД.
При гипертоническом кризе, сопровождающемся отеком легких или протекающем на фоне застойной сердечной недостаточности, показаны быстродействующие препараты, снижающие как пост-, так и преднагрузку (нитропруссид, пентамин). Для уменьшения гиперволемии прибегают к внутривенному введению фуросемида. При отеке легких и застойной сердечной недостаточности противопоказаны гипотензивные препараты, увеличивающие нагрузку на сердце или снижающие сердечный выброс (гидралазин, диазоксид, клофелин, (-блокаторы).
Лечение гипертонического криза на фоне почечной недостаточности направлено на уменьшение гиперволемии и вазоконстрикции. Предпочтение отдается препаратам, усиливающим почечный кровоток (гидралазин, допегит). Те же препараты применяют и при повышении давления у беременных (гидралазин, допегит, фуросемид).
Снижение АД при расслаивающей аневризме аорты как ургентной ситуации проводят быстродействующими препаратами: нитропруссидом или арфонадом, эффекты которых направлены на снижение пред- и постнагрузки. Вазодилататоры диазоксид и гидралазин, увеличивающие нагрузку на сердце, противопоказаны. При фармакотерапии осложненного гипертонического криза в последнее время рекомендуют антагонисты Са++: нифедипин и верапамил. При этом применяют нифедипин (коринфар, адалат) по 5—10 мг в капсулах внутрь, под язык или в клизме, эффект наступает через 10—15 мин. В отличие от диазоксида нифедипин не вызывает резкого снижения АД и нарушения регуляции мозгового кровообращения и в отличие от бета-блокаторов может быть эффективным при низкорениновой гипертонии. Аналогично для лечения кризов используется верапамил (изоптин).
При лечении гипертонического криза, не осложненного развитием энцефалопатии, сердечной или почечной недостаточностью, выбор препаратов делают с учетом гемодинамического типа кровообращения. При гиперкинетическом типе с выраженным подъемом систолического давления (сердечного выброса) и невысоким диастолическим давлением показаны препараты, уменьшающие сердечный выброс и периферическую вазоконстрикцию (P-блокаторы, симпатолитики, ганглиоблокаторы). Высокое диастолическое давление при сравнительно низком систолическом, наблюдающееся при гипокинетическом типе кровообращения, может отражать слабость сердечной мышцы. Поэтому преимущество должно быть отдано препаратам, улучшающим гемодинамические условия работы сердца: артерио-венозным дилататорам, диуретикам, ганглиоблокаторам. В ряде случаев необходимо назначение сердечных гликозидов. При эукинетическом типе кровообращения используют внутримышечно сульфат магния, дибазол, а внутривенно — пентамин.
Во всех случаях после купирования криза необходимо начать комбинированную гипотензивную терапию с приемом препаратов внутрь сразу в достаточно больших дозах, а не так, как рекомендуется при стабильной неугрожающей гипертонии.

Симптоматические гипертензии

Артериальные гипертензии при заболеваниях почек. Повышение АД при остром гломерулонефрите непосредственно связано с олигурией, задержкой жидкости в организме и гиперволемией. Поэтому первой лечебной мерой при остром гломерулонефрите является ограничение потребления жидкости и поваренной соли. Полное прекращение приема воды и пищи в течение 24 ч показано больным (обычно это дети), у которых возник застой в легких. Нередко только такая мера вызывает быстрое увеличение диуреза. Если к концу суток диурез достигает 1 л и нет признаков нарастающего повреждения почек, то диету расширяют до 1500 мл жидкости, 2,9 г соли и нормального количества белка. При меньшем суточном диурезе количество принимаемой жидкости ограничивают до 400 мл плюс количество воды, равное объему выделенной за предыдущие сутки. Потребление соли не должно превышать 1,3 г, белка — 0,5 г/кг массы тела в сутки. Уменьшение скорости клубочковой фильтрации ниже 50—60 мл/мин и острая азотемия являются показаниями к назначению фуросемида внутрь по 40 мг 3 раза в день с постепенным увеличением дозы, при необходимости до 200 мг 3—4 раза в день. Тяжелобольным фуросемид вводят внутривенно, не опасаясь нефротоксических реакций. Быстрому выведению соли и воды может способствовать прием внутрь 70% раствора сорбита до появления поноса. Таким путем удается за несколько часов снизить массу тела больного на 3—5 кг и устранить часто развивающуюся гиперкалиемию. В случаях гипертонической энцефалопатии АД должно быть снижено с помощью быстродействующих гипотензивных веществ, преимущественно периферических вазодилататоров (гидралазин, диазоксид). В последующем переходят к пероральному приему гипотензивных средств по обычной схеме.
У больных с хроническими поражениями почек (гломеруло- и пиелонефрит, диабетическая нефропатия, дистрофии почек) артериальная гипертония наблюдается как при явлениях хронической почечной недостаточности, так и без нее.
Больные, у которых скорость клубочковой фильтрации выше 40 мл/мин и отсутствует задержка продуктов азотистого обмена, должны получать гипотензивную терапию, аналогичную применяемой при гипертонической болезни. При хронической почечной недостаточности скорость клубочковой фильтрации у больных колеблется от 40—30 до 15 мл/мин. Для лечения таких больных еще не используется гемодиализ. Большое внимание в их лечении уделяется диете: суточное потребление белка не должно превышать 20—40 г, а поваренной соли 3—4 г. Бессолевая диета в этом случае рекомендуется, так как у больных с хронической почечной недостаточностью нередко отмечается неспособность удерживать натрий, поэтому при резком ограничении соли может возникнуть солевой и водный дефицит, уменьшение объема циркулирующей плазмы, способствующее дальнейшему понижению скорости клубочковой фильтрации и нарастанию азотемии.
При уровне креатинина в плазме выше 360 мкмоль/л тиазидовые диуретики и близкие им соединения становятся неэффективными. Не рекомендуется назначать также калий-сберегающие диуретики. Препаратами выбора являются фуросемид и этакриновая кислота. Синдром потери солей — противопоказание к любой терапии диуретиками.
При устойчивой гипертензии в стадии почечной недостаточности применяется комбинация мощных диуретиков с В-блокаторами в достаточно больших дозах (пропранолол — до 1 г/сут). Дозы клонидина и допегита должны быть снижены из-за повышения риска развития побочных явлений. Показана комбинация вазодилататоров с В-блокаторами (гидралазин — 10—50 мг 4 раза в сутки, диазоксид — 100—200 мг/сут, пропранолол — 160—800 мг/сут, миноксидил — до 40 мг/сут, празозин — до 7,5 мг 4 раза в сутки). Следует учитывать, что при снижении АД ниже 160/90 мм рт. ст. у больных с хронической почечной недостаточностью возможно падение клубочковой фильтрации и ухудшение функции почек. При явной почечной недостаточности о явлениями сердечной недостаточности строфантин и его аналоги противопоказаны, а дигоксин, целанид и другие средства назначаются в меньших дозах. Необходимо контролировать концентрацию калия в плазме крови, а также величину диуреза. В конечной стадии почечной недостаточности, когда скорость клубочковой фильтрации снижается до 10 мл/мин и неэффективны многие лекарственные средства, прибегают к гемодиализу. В междиализный период используют те же средства, что и ранее. Последней возможностью устранения рефрактерной к лечению, тяжело протекающей или злокачественной гипертензии является двусторонняя нефрэктомия или искусственная эмболия почечных артерий.
Лечение реноваскулярной гипертонии обычно осуществляется хирургическим путем или с помощью катетерной дилатации сосуда, реже с помощью лекарственных средств и диеты. Больные должны потреблять около 60—90 ммоль натрия, или 3,5—5,5 г поваренной соли, в день. Подбор гипотензивных препаратов производится так же, как и при гипертонической болезни. В средних и тяжелых случаях назначаются три препарата (диуретик, p-адреноблокатор, периферический вазодилататор). Отмечается высокая эффективность каптоприла. Присоединение почечной недостаточности исключает возможность применения тиазидовых или калийсодержащих диуретиков. Фуросемид и этакриновая кислота применяются прерывисто вместе с гидралазином, миноксидилом или каптоприлом. Особенно большое значение придается лечебному питанию. В самых тяжелых случаях прибегают к гемодиализу, пересадке почки.
Эндокринные формы артериальной гипертензии. При альдостеронизмеме, вызванном опухолью, производится резекция надпочечника с удалением опухоли. Предоперационная подготовка включает в себя 4—6-недельное лечение спиронолактоном по 200 мг/сут, что обычно способствует нормализации АД и устранению выраженных метаболических нарушений. Длительно действующие симпатолитики (резерпин, гуанетидин) следует отменять не позже чем за 3 нед. до операции.
При двусторонней гиперплазии надпочечников операция нецелесообразна. Больным назначается спиронолактон в среднем по 300—400 мг/сут или больше в течение 1 мес, затем доза снижается до 200—100 мг в день на длительный период. При плохой переносимости спиронолактон с успехом может быть заменен амилоридом (ежедневное увеличение дозы до 40 мг/сут, разделенных на два приема).
При гипертензивном кризе у больных с феохромоцитомой следует приподнять головной конец кровати под углом 45° (ортостатическое снижение давления) и затем внутривенно ввести 5 мг фентоламина (5 мг сухого препарата в ампуле разводят перед употреблением в 1 мл воды)- инъекцию необходимо повторять каждые 5 мин до снижения давления. Если после введения 5—10 мг фентоламина АД существенно не понизится (на 35/20 мм рт. ст. и больше в течение 2 мин), то диагноз феохромоцитомы становится весьма сомнительным. После стабилизации АД на умеренном уровне фентоламин вводится внутривенно по 2,5—5 мг каждые 2—4 ч, пока не будут назначены длительно действующие средства. В случаях, когда криз сопровождается резкой синусной тахикардией или тахиаритмией, в вену вводят 1—2 мг пропранолола гидрохлорида в течение 5—10 мин. Вместо фентоламина можно применять а — блокатор тропафен, который при кризе вводится внутримышечно по 20—40 мг или внутривенно по 10—20 мг (1—2 мл 1 % раствора). Кроме а-адреноблокаторов и нитропруссида натрия, все другие быстродействующие гипотензивные средства при феохромоцитоме неэффективны.
Лечение неоперабельных больных (или подготовка к операции) включает в себя использование длительно действующих а — адреноблокаторов (феноксибензамин гидрохлорид — 40—200 мг/сут в два приема). При синусной тахикардии или аритмии присоединяют пропранолол (20—60 мг/сут).
Особенно активное лечение должно проводиться при злокачественной гипертонии. В этих случаях всегда назначается комбинация средств, включающая в себя диуретик (фуросемид, верошпирон), симпатолитик (метилдопа или клофелин), а также гуанетидин, вазодилататор (гидралазин, миноксидил).