Медленно действующие средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях - клиническая фармакология
К этим средствам условно можно отнести препараты разных групп с различным механизмом действия. С известной долей осторожности можно говорить о том, что у всех из них (у некоторых больше в эксперименте, чем в клинике) можно обнаружить влияние на иммунопатологические процессы. Отличаясь друг от друга химическим строением, они обладают существенными общими особенностями терапевтического эффекта. К таким особенностям относятся весьма медленное развитие лечебного действия, более глубокое подавление проявлений болезни, сохранение признаков улучшения и даже ремиссии в течение нескольких месяцев после отмены препарата.
К рассматриваемой группе принадлежат:
- препараты 4-аминохинолинового ряда, или хинолиновые производные: хлорохин (хингамин, резорцин, делагил) и плаквенил (гидроксихлорохин);
- иммуносупрессоры-цитостатики: алкилирующие вещества — хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран), циклофосфамид (циклофосфан, эндоксан)- антиметаболиты — азатиоприн (имуран), метотрексат, 6-меркаптопурин- антилимфоцитарная сыворотка и антилимфоцитарный глобулин;
- иммуностимуляторы: левамизол (декарис), Т-активин;
- препараты золота: миокризин, кризанол;
- D-пеницилламин (купренил, троловол, дистамин и т. д.).
Одни из этих препаратов непосредственно и эффективно влияют на иммунную систему, относительно быстро угнетая или усиливая функционирование ее отдельных клеточных образований (иммуносупрессоры и иммуностимуляторы)- другие воздействуют на лимфоидную ткань более мягко, при этом имеют значение и другие механизмы подавления воспалительного процесса (хинолиновые производные, препараты золота)- третьи косвенно влияют на иммунные нарушения, разрушая иммунные комплексы. Терапевтический эффект этих препаратов развивается лишь через несколько недель и месяцев приема их больными.
Производные хинолина
4-Аминохинолиновые препараты преимущественно иммунодепрессивного действия — основные представители средств длительного действия в ревматологии — были введены в ревматологическую практику в 1951 г. Пейджем.
Механизм лечебного действия аминохинолиновых препаратов полностью не раскрыт. Клинический опыт показывает, что хинолиновые производные (хлорохин, резохин, делагил, хингамин) проявляют свой лечебный эффект после длительного применения и не действуют на остротекущие воспалительные реакции. Иммунодепрессивный эффект хлорохина в процессе длительного лечения рассматривается как следствие общего антипролиферативного действия препарата со значительным угнетением иммунокомпетентных клеток. Признается влияние хлорохина на воспалительный процесс через снижение синтеза АТФ, расходуемого на биоэнергетическое обеспечение воспаления, что приводит клетки к гибели.
Впервые хлорохин был применен как эффективное антималярийное средство. В последние 20 лет его все шире используют в медицине, особенно в ревматологии. При этом главным общим показанием к его назначению служит наличие хронического аллерговоспалительного процесса, устойчивого к лечению обычными противовоспалительными средствами. Большим своеобразием хинолиновой терапии является очень медленное наступление лечебного эффекта и связанная с этим необходимость многомесячного приема препарата. Первые признаки улучшения обычно появляются только через 3—6 нед. после начала лечения, иногда позднее. Развитие максимального эффекта отмечается иногда лишь через 6—10 мес. непрерывной терапии. Поэтому короткие курсы назначения хлорохина нерациональны.
Основными лечебными дозами считаются 0,25 г (1 таблетка) хлорохина и 0,3—0,4 г (1,5—2 таблетки) плаквенила, принимаемые только после еды. Лишь в начале лечения (на 10—14-й день) некоторым больным (особенно с большими коллагенозами) назначают более высокие дозы: 0,5—0,75 г хлорохина и 0,6—0,8 г плаквенила. Хинолиновые препараты рационально комбинировать с салицилатами, бутадионом, кортикостероидами.
Несмотря на большую длительность лечения хинолиновыми препаратами, переносимость их оказывается хорошей. Наиболее частые побочные явления при приеме терапевтических доз препаратов — гастралгии, тошнота, кожные сыпи, зуд, реже головокружение и головные боли, похудание, изменение цвета волос (депигментация), нарушение сна. Выраженные лейкопения или тромбоцитопения развиваются крайне редко. Указанные побочные эффекты полностью обратимы при отмене препарата или уменьшении его дозы.
Наиболее серьезными осложнениями при лечении хинолиновыми препаратами являются сравнительно редко встречающиеся изменения глаз: отложения хлорохина в роговицу (исчезающие в течение нескольких месяцев после его отмены). Особенно опасны изменения в сетчатке. Последние во многом зависят от повышенного связывания хинолиновых средств с меланином глаза, из-за чего защитная функция этого пигмента оказывается недостаточной. С целью профилактики подобных осложнений больные в процессе хинолиновой терапии должны получать консультацию окулиста 1 раз в 3—4 мес. При первом появлении жалоб на нарушение зрения препарат отменяют. При своевременной отмене хинолиновых средств изменения глаз претерпевают обратное развитие.
Рациональная тактика хинолинового лечения позволяет практически полностью избежать изменений глаз, поскольку такие осложнения развиваются почти исключительно у больных, принимающих сравнительно высокие дозы хлорохина (более 250 мг/сут) и плаквенила (более 400 мг/сут). Суточная доза в данном отношении больше значит, чем общая (курсовая) доза и длительность терапии. Поэтому среди больных, получающих хлорохин по 0,5 г/сут в течение 2 лет, осложнения встречаются гораздо чаще, чем среди принимавших этот препарат 5 лет по 0,25 г/сут. Переносимость плаквенила по сравнению с хлорохином несколько лучше.
Абсолютных противопоказаний к назначению хинолиновых средств нет. Относительными противопоказаниями считаются заболевания сетчатки, поражения паренхимы печени, психозы, выраженные цитопении (не связанные с основным заболеванием, подлежащим лечению хлорохином).
