Диуретики при артериальной гипертензии - клиническая фармакология

Видео: 17.08.16 Сеченовский лекторий. Лекция "Артериальная гипертония, просто о сложном"

Диуретики — это препараты, прямое действие которых на почки приводит к угнетению реабсорбции натрия и воды и, следовательно, увеличению объема экскретируемой жидкости. Диуретики, применяемые при гипертонии, могут быть разделены по месту действия на три группы: действующие на восходящую часть петли Генле, на кортикальный сегмент (тиазидньте, сульфаниламидные) и на дистальный каналец (калий-сберегающие). В практическом отношении имеет значение деление препаратов по силе и продолжительности диуретического действия (табл. 10).
Таблица 10
Классификация диуретиков

Все диуретики первоначально понижают АД за счет увеличения экскреции натрия, уменьшения объема плазмы и внеклеточной жидкости и снижения сердечного выброса. Через 6—8 нед. отмечается постепенное уменьшение диуретического действия при нормализации сердечного выброса. Это объясняется тем, что уменьшение объема плазмы и снижение АД вызывают повышение концентрации ренина и альдостерона в крови, которые предотвращают дальнейшую потерю жидкости организмом и падение АД при продолжении терапии диуретиками. В этих условиях гипотензивный эффект диуретиков связан с уменьшением периферического сопротивления, механизм которого неясен (так как это происходит на фоне повышения уровня ренина). По-видимому, снижение миогенного тонуса сосудов и периферического сопротивления связано с постепенным уменьшением концентрации внутриклеточного натрия и увеличением содержания калия в сосудистой стенке. Несмотря на повышенную активность системы ренин-ангиотензии, сосудистое сопротивление падает и на периферии и в почках. Диуретики пропорционально понижают как систолическое, так и диастолическое давление, поддерживают или даже увеличивают сердечный выброс, почти не вызывают ортостатической гипотонии.
Гидрохлортиазид (гипотиазид, эзидрекс) — тиазидный диуретик с умеренным по силе и средним по продолжительности действием. Увеличивает экскрецию натрия, калия, хлора и воды, не оказывая первичного действия на кислотно-щелочной баланс. Диуретический эффект не зависит от нарушений кислотно-щелочного равновесия.
Гидрохлортиазид хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Аккумулируется в эритроцитах, где его в 3,5 раза больше, чем в плазме крови. Диуретическое действие препарата наступает через 1—2 ч и продолжается 6—12 ч. Период полувыведения быстрой фазы равен 1,5 ч, а медленной — 13 ч. При относительно коротком периоде полувыведения продолжительность гипотензивного эффекта составляет 12—18 ч. Гидрохлортиазид экскретируется более чем на 95% в неизмененном виде, главным образом с мочой (60—80%).
Препарат назначается внутрь по 25—100 мг/сут при однократном или двукратном приеме. Лечение может быть прерывистым и длительным. В последнем случае стремятся к минимально эффективной дозе препарата. У больных с почечной недостаточностью при клубочковой фильтрации менее 20 мл/мин (уровень креатинина в плазме выше 2,5 мг/100 мл) гидрохлортиазид, как и другие тиазидные диуретики, и не применяется вследствие его неэффективности.
Хлорталидон (гигротон) — нетиазидный сульфаниламидный диуретик со средним по силе и выраженным по длительности действием. По фармакодинамике препарат подобен гидрохлортиазиду.
Хлорталидон абсорбируется после приема внутрь за 10 ч. Он имеет нелинейную кинетику выведения. По-видимому, это обусловлено тем, что препарат достаточно сильно связывается с эритроцитами, в которых содержится в высокой концентрации. Около 75,5% препарата в плазме крови находится в связанном с белком состоянии. Диуретический эффект начинается через 2—4 ч после приема препарата и продолжается 2—3 сут. Экскретируется он в основном с мочой, а также с желчью.
Хлорталидон назначается внутрь по 50—200 мг 1 раз в день, поддерживающие дозы составляют 25—100 мг/сут.
Клопамид (бринальдикс) — сульфаниламидный диуретик со средним по силе и длительности действием.
По фармакодинамике клопамид подобен гидрохлортиазиду, однако отличается от него более высокой натрий-уретической активностью.
Диуретический эффект наступает через 1—3 ч после приема препарата и продолжается 8—24 ч. Клопамид назначается по 20—40 мг 1 раз в день. Поддерживающая доза препарата — 10—20 мг/сут.
Промежуточное положение по структуре между хлорталидоном и фуросемидом занимает новый диуретик, применяемый при артериальной гипертензии,— ксипамид. Он относится к «петлевым» диуретикам. Биодоступность препарата равна 73%. Т1/2 — 6—8 ч, у больных с почечной недостаточностью период полувыведения удлиняется- 26% ксипамид а выделяется в виде глюкуронидов, а остальная часть — в неизмененном виде. Применяют в дозе 20—40 мг/сут.
Фуросемид (лазикс) — мощный сульфаниламидный диуретик кратковременного действия.
Диуретический эффект препарата связан с угнетением реабсорбции ионов натрия и хлора на всем протяжении петли Генле, особенно в ее восходящей части. Этот диуретик увеличивает эскрецию натрия более чем на 20%. Эффект фуросемида, как и тиазидных диуретиков, не зависит от изменения кислотно-щелочного состояния организма.
Действие фуросемида после приема внутрь начинается через 30 мин — 1 ч, при внутривенном введении — через 5 мин. Максимум действия препарата при приеме внутрь достигается через 1—2 ч, при внутривенном введении — через 30 мин. Продолжительность действия составляет 4—8 ч при приеме внутрь и 2—3 ч при внутривенном введении.

Препарат назначается по 40—120 мг/сут внутрь или внутривенно. Максимальная доза 240 мг/сут.
Этакриновая кислота (урегид, эдекрин) является мощным диуретиком с коротким действием. По фармакологическому действию препарат аналогичен фуросемиду. Действие препарата начинается через 30 мин при приеме внутрь и через 15 мин при внутривенном введении. Максимальный эффект развивается через 2 ч и 45 мин, продолжительность действия — 6—8 ч и 3 ч соответственно.
Буметанид и пиретанид являются новыми мощными «петлевыми» диуретиками, сравнимыми по эффективности с фуросемидом- 1 мг буметанида и 6 мг пиретанида равноценны 40 мг фуросемида. Применяют при артериальной гипертензии и отеках. Считается, что они блокируют медленные кальциевые каналы, с чем связан вазодилатирующий эффект. Кроме того, буметанид и пиретанид угнетают агрегацию тромбоцитов.
Спиронолактон (альдактон, верошпирон) — калий-сберегающий слабый диуретик с длительным действием. Относится к конкурентным антагонистам альдостерона. Благодаря структурному сходству с альдостероном спиронолактон связывается с белковыми рецепторами, в результате чего даже при высоком уровне альдостерона в крови реабсорбция натрия в дистальном канальце и секреция калия не повышаются.
Диуретический эффект выражен весьма умеренно, проявляется со 2— 5-го дня лечения и продолжается в течение 2—3 дней после его прекращения. Препарат оказывает слабое и непостоянное гипотензивное действие, которое проявляется позже — на 2—3-й неделе лечения. Спиронолактон не влияет на почечный кровоток и клубочковую фильтрацию. Гипотензивный эффект спиронолактона не зависит от уровня активности ренина в плазме и не проявляется при нормальном или низком АД. Препарат назначается по 25—100 мг/сут.
Трйамтерен (дайтек, птерофен) — калий-сберегающий слабый диуретик со средней продолжительностью действия.
По характеру диуретического эффекта препарат подобен спиронолактону, однако его действие на зависит от активности альдостерона. Триамтерен увеличивает экскрецию натрия и хлоридов и уменьшает экскрецию калия, аммония. Эффект триамтерена повышается при комбинации его со спиронолактоном. Самостоятельный диуретический эффект небольшой, возникает через 2 ч после приема препарата внутрь. Максимум его действия достигается через 6—8 ч, продолжительность его — до 12—16 ч. Гипотензивное действие препарата выше, чем у спиронолактона.
Трйамтерен назначается по 100—300 мг/сут в комбинации с другими гипотензивными средствами. Входит в состав комбинированного препарата триампура (триамтерен и гипотиазид).
Амилорид (медамор) — калий-сберегающий слабый диуретик со средней продолжительностью действия.
Препарат относится к неконкурентным антагонистам альдостерона. Увеличивает экскрецию натрия и хлора, уменьшает экскрецию калия и ионов водорода. Потенцирует диуретический эффект умеренных и мощных диуретиков. Самостоятельный диуретический эффект амилорида небольшой. Пик концентрации достигается через 3—4 ч. Период полувыведения равен 6 ч. Продолжительность эффекта 12 ч. Амилорид не метаболизируется в организме, поэтому может применяться при нарушении функции печени.
Препарат назначается внутрь по 5—30 мг/сут в комбинации с другими диуретиками (но не калий-сберегающими). Входит в состав комплексного препарата — модуретика (амилорид и гипотиазид).
Показания к назначению диуретиков. Гипертоническая болезнь, не осложненная почечной недостаточностью, является показанием к назначению умеренных диуретиков средней продолжительности действия. Умеренные диуретики назначаются также при хронической недостаточности кровообращения (ХНК), глаукоме, несахарном диабете. При гипертонической болезни со сниженной клубочковой фильтрацией применяют мощные диуретики короткого и среднего действия (фуросемид, этакриновая кислота). Они также назначаются при ХНК с отеками. Мощное и быстро развивающееся диуретическое действие этих препаратов при внутривенном введении позволяет применять их при отеке легких и мозга, а также при отравлении сильнодействующими веществами, выделяющимися почками (например, барбитуратами).
Калий-сберегающие диуретики, обладающие слабым диуретическим и гипотензивным эффектом, применяются в основном при гипертонической болезни и хронической недостаточности кровообращения с развитием вторичного гиперальдостеронизма или для профилактики гипокалиемии при длительной терапии салуретиками.
Побочные явления при лечении диуретиками. Диуретики как при кратковременном, так и при длительном применении вызывают ряд побочных действий.
Гипокалиемия. В первые 2—3 нед. приема мощных и умеренных диуретиков значительно снижается содержание калия в плазме крови. Однако концентрация внутриклеточного калия при этом изменяется незначительно. Продолжение лечения диуретиками, как правило, не вызывает дальнейшего усугубления гипокалиемии. При возникновении гипокалиемии могут наблюдаться судороги икроножных мышц, полиурия, мышечная слабость. Гипокалиемия снижает почечную экскрецию дигоксина и связана с большой вероятностью возникновения серьезных нарушений ритма сердечных сокращений у больных, получающих этот препарат. Для предотвращения гипокалиемии необходимо стремиться к минимальной эффективной дозе диуретиков, применять препараты средней длительности действия (12—18 ч), ограничить потребление соли до 4—6 г/сут, увеличить потребление калия с пищей, использовать калий-сберегающие препараты при лечении другими диуретиками.
Гиперурикемия. При лечении мощными и умеренными диуретиками у трети больных, особенно страдающих ожирением, отмечается повышение уровня мочевой кислоты в крови. Длительное лечение диуретиками вызывает гиперурикемию еще у трети больных. Развитие гиперурикемии чаще наблюдается при сочетанном применении диуретиков и В-блокаторов. Гиперурикемия редко приводит к острой подагре или хронической нефропатии, но опасность такая существует. При уровне мочевой кислоты в крови выше 10 мг/дл необходимо пользоваться урикозурическими средствами.
Гипергликемия. Возможно нарушение толерантности к глюкозе с развитием гипергликемии и реже — прогрессирование диабета.
Метаболический алкалоз. Несмотря на то что изменение кислотнощелочного равновесия не влияет на эффект диуретиков, сами они (мощные и умеренные) при длительном приеме способны вызывать метаболический алкалоз, для коррекции которого назначают хлорид калия.
При приеме фуросемида и этакриновой кислоты возможно развитие глухоты, которая проходит после отмены препаратов. Общим побочным эффектом при лечении калий-сберегающими препаратами является гиперкалиемия и метаболический ацидоз. При длительном применении спиронолактона в ряде случаев наблюдается гинекомастия, что объясняется стероидной структурой препарата. Использование триамтерена и амилорида может вызывать азотемию.
Противопоказания к лечению диуретиками. Общими противопоказаниями к назначению всех диуретиков (за исключением амилорида, применяющегося при поражении печени) являются: тяжелая почечная и печеночная недостаточность и беременность в первые месяцы. Относительно противопоказан гидрохлортиазид при сахарном диабете. Поскольку фуросемид и этакриновая кислота обладают мощным диуретическим действием, эти препараты нельзя назначать при гиповолемии и выраженной анемии. Основными противопоказаниями для калий-сберегающих диуретиков являются гиперкалиемия, неполная атриовентрикулярная блокада, совместное применение нескольких калий-сберегающих препаратов.