Разработка, испытания и регистрация - клиническая фармакология

Глава 4
РАЗРАБОТКА, ИСПЫТАНИЯ И РЕГИСТРАЦИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
За последние 25 лет коренным образом изменились возможности, эффективность и задачи фармакотерапии. Это связано в первую очередь с созданием и внедрением в медицинскую практику таких высокоактивных препаратов, как антибиотики, психотропные, гипотензивные, противодиабетические и другие лекарственные средства.
Количество лекарственных средств, имеющихся сейчас в распоряжении врачей, измеряется десятками и даже сотнями тысяч. В Советском Союзе в настоящее время зарегистрировано и внесено в Государственный реестр около 3 тыс., в ФРГ и Великобритании — более 50 тыс. лекарственных средств, а общее количество имеющихся в разных странах лекарств и различных их комбинаций превышает 200 тыс.
Номенклатура лекарственных средств особенно быстро возросла за последние годы. Еще 20—30 лет тому назад 60—80% применяющихся в настоящее время лекарств не были известны или не использовались.
Достигнутые в последнее время фундаментальные успехи в области медико-биологических наук создали неограниченные возможности для дальнейших разработок и производства новых эффективных лекарственных средств.
Для рационального применения новых лекарств, достижения их максимального терапевтического действия и предупреждения побочных эффектов необходимо уже на стадии их испытаний получить всестороннюю характеристику препарата, данные обо всех его лечебных и возможных отрицательных свойствах.

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Одним из основных путей получения новых лекарственных средств является скрининг биологически активных веществ. Следует отметить, что такой путь поиска и создания новых лекарственных средств очень трудоемок — в среднем один заслуживающий внимания препарат приходится на 5—10 тыс. исследованных соединений.
Объем первичных скрининговых исследований зависит от природы изучаемого соединения. Если изучается производное известного соединения, то, как правило, исследования ограничиваются лишь сравнительным изучением его специфического действия. Если же изучается новое оригинальное вещество, то проводится всестороннее исследование его биологической активности.
Путем скрининга и различных случайных наблюдений в свое время были найдены ценные препараты, вошедшие в медицинскую практику.
Однако случайность не может служить основным принципом в отборе и создании всего арсенала лекарств. По мере развития науки стало совершенно очевидным, что рациональный поиск лекарств должен базироваться на выявлении биологически активных веществ, участвующих в процессах жизнедеятельности, на раскрытии патофизиологических и патохимических процессов, лежащих в основе этиологии и патогенеза различных заболеваний, а также на углубленном изучении механизмов фармакологического эффекта.

Достижения медико-биологических наук позволяют все шире использовать для создания новых лекарственных средств направленный синтез веществ с улучшенными свойствами и с заранее заданной фармакологической активностью.
В случае обнаружения у исследуемого соединения той или иной фармакологической активности начинается целенаправленное, тщательное, всестороннее его изучение.
В связи с тем что все последующие экспериментальные исследования эффективности и безопасности соединения, рассматриваемого в качестве потенциального лекарственного препарата, имеют непосредственное отношение к решению вопроса о возможности проведения его клинических испытаний, следует уже на этой стадии, т. е. до начала всесторонних исследований, точно установить химические и физические свойства нового соединения. Необходимо также разработать методы стандартизации вещества и контроля за его качеством.
Последующие экспериментальные и клинические испытания должны проводиться только с образцами препарата, прошедшими тщательный качественный и количественный анализ.
Доклиническое изучение биологической активности веществ принято подразделять на фармакологическое и токсикологическое. Однако такое подразделение условно, поскольку указанные исследования взаимозависимы и строятся на одних и тех же научных принципах. Результаты изучения острой токсичности потенциальных лекарственных соединений дают информацию для проведения последующих формакологических исследований, которые в свою очередь определяют степень и продолжительность изучения хронической токсичности вещества.
Целью фармакологических исследований является определение терапевтической эффективности препарата, а также его влияния на основные анатомические и физиологические системы организма. В процессе изучения фармакодинамики вещества устанавливают не только его специфическую активность, но и возможные побочные эффекты, связанные с фармакологической активностью.
В связи с тем что действие испытуемого препарата на здоровый и больной организм может различаться, фармакологические исследования должны проводиться на моделях соответствующих заболеваний или патологических состояний.
При токсикологических исследованиях препаратов необходимо установить характер и выраженность возможного повреждающего воздействия их на организм экспериментальных животных.
В токсикологических исследованиях выделяют три этапа:

1. изучение острой токсичности вещества при однократном введении;
2. определение хронической токсичности соединения, которое включает в себя повторные введения препарата на протяжении 1 года, а иногда и более, в зависимости от предполагаемого курса его клинического применения;
3. установление специфической токсичности препарата — его канцерогенности, мутагенности, эмбриотоксичности, включая и тератогенный эффект, аллергизирующих свойств, а также способности вызывать лекарственную зависимость.

Выявление того или иного повреждающего действия испытуемого препарата на организм экспериментальных животных дает исследователям информацию о том, какие органы и ткани наиболее чувствительны к данному веществу и на что следует обратить особое внимание при проведении клинических испытаний.
Однако нельзя забывать о том, что отсутствие у вещества повреждающего действия по данным экспериментального исследования на живот-
ных еще не гарантирует полностью безопасность испытуемого препарата для человека.
Полученные результаты экспериментального изучения на животных безопасности предлагаемого лекарства и его фармакологической активности, а также материалы о возможности производить стандартный по качеству препарат авторы-разработчики должны представить на рассмотрение государственных административных органов для получения разрешения на проведение клинических испытаний нового препарата.
Предварительное исследование новых лекарственных средств на животных основывается на данных о существовании определенной корреляции между влиянием этих соединений на животных и человека. Это объясняется тем, что основные физиологические и биохимические процессы, происходящие в организме человека и животных, во многом сходны.
Вместе с тем между животными имеются существенные видовые различия в интенсивности обмена веществ, активности ферментативных систем, чувствительности рецепторов и т. д. В связи с этим для установления общебиологических закономерностей в действии исследуемого препарата на живой организм и для исключения влияния видовых особенностей на чувствительность к изучаемому средству исследование фармакологической активности и токсичности потенциального лекарства проводят на нескольких видах животных, включая кошек, собак, обезьян, которые в филогенетическом отношении стоят ближе к человеку.
Любое количество экспериментов, проведенных на разных видах животных, не гарантирует полной безопасности предлагаемых лекарственных веществ для человека. Однако эти исследования должны позволить составить представление о возможной терапевтической эффективности и переносимости лекарств и о целесообразности проведения клинических испытаний.
Для получения разрешения на проведение клинических испытаний авторы должны представить в Фармакологический комитет результаты экспериментальных испытаний нового фармакологического средства в соответствии с установленными требованиями (см. перечень документов).

Видео: Клинические испытания лекарств - это фикция.

ПЕРЕЧЕНЬ ДОКУМЕНТОВ, представляемых в Фармакологический комитет для рассмотрения вопроса о проведении клинических испытаний нового фармакологического средства

1. Краткая характеристика препарата.
2. Ходатайство руководства учреждения, представляющего препарат, о рассмотрении экспериментальных материалов.
3. Инструкция но клиническому испытанию препарата.
4. Отчет об экспериментальном испытании специфической и общей фармакологической активности препарата.
5. Отчет об экспериментальном исследовании фармакокинетики препарата.
6. Отчет об экспериментальном испытании токсичности препарата, в том числе готовой лекарственной формы, который включает в себя сведения: 1) об острой и 2) хронической токсичности препарата: а) влияние на функции ЦНС, легких, сердечнососудистой системы, печени, почек, эндокринных желез, крови, включая данные биохимических исследований деятельности легких, печени, почек, эндокринных желез, кроветворения- б) данные патоморфологического исследования головного, спинного мозга, сердца, легких, сосудов, печени, почек, эндокринных желез, крови, органов кроветворения (костный мозг, селезенка, лимфатические узлы).
7. Данные о местно-раздражающем действии, аллергизирующих свойствах препарата и его влиянии на иммунную систему.
8. Результаты экспериментального изучения лечения отравлений, связанных с передозировкой препарата.
9. Сведения о канцерогенной активности, тератогенных и мутагенных свойствах препарата.
10. Данные литературы о фармакологических свойствах препарата или его прототипов.
11. Проект временной фармакопейной статьи (ВФС) на изучаемое фармакологическое вещество, а также результаты контрольных анализов вещества.
12. Проект ВФС на лекарственные формы препарата, включая таблицы сроков годности, а также результаты контрольных анализов препарата.
13. Проект названия препарата.
14. Экономическая справка о стоимости препарата и доступности его производства.
15. Образцы препарата в лекарственных формах и субстанция препарата.

Видео: AURORA продукция компании, нанотехнологии, патенты, клинические испытания

Необходимо отметить, что при экспериментальных доклинических испытаниях проверка фармацевтических, фармакологических и токсикологических свойств нового препарата должна проводиться по стандартным унифицированным методикам. Для этих целей Фармакологическим комитетом совместно с ведущими специализированными учреждениями страны разработаны и утверждены «Методические рекомендации по экспериментальному изучению новых препаратов различных фармакотерапевтических групп» (1979).
Окончательно решить судьбу испытуемого препарата, т. е. подтвердить или отвергнуть целесообразность его применения в качестве лекарственного средства, можно лишь после клинических испытаний.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Клинические испытания являются наиболее ответственным и важным этапом регистрации новых фармакологических средств. Это связано прежде всего с тем, что больному впервые вводится новый препарат, особенности действия которого на организм человека еще не известны и в связи с этим имеется некоторый элемент риска неожиданной реакции. Кроме того, именно на основании результатов клинических испытаний должно быть сделано заключение о полезности и безопасности испытуемого препарата и разрешено его применение в широкой медицинской практике.

Этические и правовые вопросы

Поскольку первичное применение человеку нового препарата содержит в себе элемент риска, весьма важными являются правовые и этические вопросы, связанные с разрешением и регламентацией проведения клинических испытаний. Вопрос о возможности и целесообразности проведения клинических испытаний каждого конкретного препарата должен решаться не создателями этого препарата, а компетентным экспертным органом. В нашей стране таким экспертным органом является Фармакологический комитет. Этот комитет на основании тщательного анализа результатов доклинических испытаний препарата in vitro и в опытах на животных решает вопрос о возможности и целесообразности разрешения проведения клинических испытаний предлагаемого препарата, о юридической и этической их оправданности. Следует подчеркнуть, что порядок получения разрешения на клинические испытания и их организация в Советском Союзе имеют большие преимущества в плане защиты прав и здоровья человека перед порядком испытаний новых препаратов в капиталистических странах (см. главу 2).
Дискутабелен вопрос, необходимо ли сообщать больному о факте назначения нового препарата и получать его согласие на участие в исследовании этого препарата. Многие авторы высказываются за то, что «информированное согласие» больного обязательно. По мнению других, сообщение больному о назначении ему нового препарата сказывается на результатах исследования.
Кроме того, нередко в клинической практике бывают ситуации, при которых врач считает нецелесообразным сообщать больному о диагнозе и назначаемых для лечения средствах.
Однако в любом случае врач должен сознавать ответственность за свои действия и руководствоваться общими этическими принципами и чувством профессионального долга.
Испытания новых фармакологических препаратов преследуют двойную цель — обеспечение наибольшей эффективности лечения тех больных, у которых они применяются впервые, и совершенствование методики лечения соответствующего заболевания.
Таким образом, в данном случае переплетаются интересы отдельного индивидуума и интересы общества. При этом для врача больной должен быть не только объектом наблюдения и необходимых воздействий, но прежде всего субъектом, личностью.
Руководящим принципом в действиях врача при испытании нового препарата всегда должно оставаться правило: прежде всего не вредить. В соответствии с этим принципом нельзя оправдать с этической точки зрения широкое использование плацебо при клинических испытаниях. Применение плацебо оправдано только в тех случаях, когда есть уверенность, что временное отсутствие активного лечения не опасно для больных.
При тяжелых заболеваниях, для лечения которых имеются эффективные средства, применение плацебо недопустимо. Например, нельзя назначать плацебо больным с тяжелыми формами диабета, с выраженной сердечной недостаточностью, инфекционными заболеваниями.
К этическим вопросам относится и методика проведения клинических испытаний. Неправильно проведенные испытания следует считать неэтичными, так как при этом больной может не получить должного лечения, а результаты таких испытаний могут быть ошибочными.
Необходимо отметить, что основные этические проблемы, связанные с клиническим исследованием и внедрением в медицинскую практику новых лекарственных средств, решаются наилучшим образом государственной системой организации этих процессов. Медико-юридические основы разрешения клинических испытаний и медицинского применения новых медикаментов в Советском Союзе гарантируют как безопасность и своевременное адекватное лечение отдельных больных, так и обеспечение наиболее эффективными и безопасными препаратами общества в целом.
Основные принципы, этапы и методы
Целью клинических испытаний являются оценка терапевтической или профилактической эффективности и переносимости нового фармакологического средства, установление наиболее рациональных дозировок и схем его применения, а также получение сравнительной характеристики по отношению к уже существующим лекарственным средствам. При этом одновременно с оценкой нового препарата проводится лечение им больных, принимающих участие в испытании.
Становится все более очевидным, что только на основе официальных испытаний, детально спланированных, методически верных, обеспечивающих объективную оценку динамики состояния больных и научно проанализированных, можно сделать правильные выводы о свойствах нового препарата.
Программы клинических испытаний для разных групп препаратов могут значительно различаться. Однако имеется ряд основных положений, которые всегда отражаются в программе. Четко должны быть сформулированы цели и задачи испытания- определены критерии выбора больных для испытания- указаны метод распределения больных в испытуемую и контрольную группы, число больных в каждой группе- метод установления эффективных доз препарата- длительность испытания- метод проведения контролируемого испытания (открытый, одиночный и двойной "слепой" и т. д.)- препарат сравнения и плацебо- методы количественной оценки действия испытуемых препаратов (подлежащие регистрации показатели)- методы статистической обработки полученных результатов.
Выбор лиц для исследования в основном определяется его задачами и характером испытуемого препарата. Обычно это больные, страдающие заболеваниями, для лечения которых предназначен новый препарат.

С этической точки зрения правильнее говорить не о выборе больного для испытания препарата, а о подборе испытуемого препарата для конкретного больного, применение которому испытуемого средства должно быть полезно.
Естественно, что на начальной стадии клинических испытаний новый препарат не должен назначаться больным в тяжелом состоянии.
На более поздних стадиях действие испытуемого средства должно быть изучено в различных возрастных группах, включая гериатрическую, особенно в тех случаях, когда препарат предназначен для лечения заболеваний, часто встречающихся у пожилых людей.
Число больных для испытания различных препаратов определить довольно трудно. Оно во многом зависит от выраженности различий в действии испытуемого средства и препарата сравнения. Чем меньше это различие, тем большее число больных необходимо для получения достоверного результата.
Весьма важным и сложным является вопрос об установлении оптимальной дозировки и режима применения испытуемого препарата. Имеются только самые общие рекомендации, в основном сводящиеся к тому, что следует, начиная с очень малой, назначать постепенно возрастающие разовые дозы до получения эффекта, желаемого или побочного. Однако не существует единого мнения о величине начальной дозы. Обычно рекомендуется начинать с малой части предлагаемой эффективной дозы, полученной на наиболее чувствительном виде животных, которую вычисляют исходя из 1/50 ЕД и «терапевтического индекса» препарата. Если при увеличении дозы не получено никакого ответа, то следует найти этому объяснение.
В целом прогнозирование действия испытуемого препарата на человека, выполненное на основании результатов опытов на животных, более реально, чем прогнозирование его терапевтической дозы. Это связано с тем, что видовые различия проявляются в фармакокинетике гораздо значительнее, чем в фармакодинамике.
При разработке рациональных дозировок и схем применения испытуемого препарата желательно установить широту его терапевтического действия, диапазон между минимальной и максимальной безопасной терапевтическими дозами.
Длительность применения испытуемого средства на людях не должна превышать периода, определенного на основании результатов токсикологических испытаний на животных.
Участвующие в испытании нового препарата больные должны находиться под постоянным (желательно мониторным) наблюдением опытного персонала. Для уменьшения риска для испытуемых необходимо располагать высокочувствительными методами обнаружения фармакодинамических эффектов (ожидаемых и неожиданных). Желательно использовать неинвазивные методики измерения величины фармакодинамических эффектов.
В процессе клинических испытаний новых фармакологических средств выделяют три или четыре взаимосвязанные фазы (этапа).
Фаз а I клинических испытаний определяется в качестве «пристрелочной», «клинико-фармакологической», «пилотной». Целью этой фазы является установление переносимости исследуемого препарата и наличия у него терапевтического действия. Эта фаза проводится на ограниченном числе больных (5—10 человек). Во многих странах фаза I клинических испытаний включает в себя изучение фармакокинетики на здоровых добровольцах.
Для выполнения задач фазы II желательным является проведение ее по правилам контролируемого клинического испытания с применением метода двойного «слепого» исследования.
Обычно фаза II клинических испытаний проводится на 100—200 больных. Необходимым условием фазы II исследования является наличие контрольной группы, существенно не отличающейся по составу и численности от основной группы. Опытная и контрольная группы должны быть одинаковыми по полу, возрасту, исходному фоновому лечению (желательно прекратить лечение за 2—4 нед. до начала испытания нового фармакологического средства). Группы формируются по принципу случайного выбора. Это достигается путем использования таблиц случайных чисел, в которых каждая цифра или каждая комбинация цифр имеет равную вероятность отбора.
Рандомизация, или случайное распределение, — основной способ обеспечения сравнимости испытуемой и контрольной групп.
При проведении контролируемых клинических испытаний наиболее часто используются следующие методики: двойное «слепое», одиночное «слепое» и открытое испытания.
При двойном «слепом» методе ни больной, ни проводящий исследование врач не знают, какой препарат получает данный больной. Известно это только руководителю испытания. Такой метод исключает возможность возникновения предубеждения против нового препарата у врача или больного, прогнозирования ими результатов лечения и т. д., что может повлиять на оценку эффективности препарата. Однако при планировании испытания обязательно должны быть предусмотрены меры для быстрой идентификации препарата лечащим врачом, если этого потребуют интересы больного.
В одиночном «слепом» испытании больной не осведомлен о лечении новым препаратом, но об этом знает исследователь. Считается, что такое испытание почти всегда менее удовлетворительно, чем двойное «слепое», и небольшой выигрыш в удобстве вряд ли компенсирует потенциальную потерю точности в изучении.
Наиболее часто на практике используется открытое испытание, при котором и исследователю и больному известен способ лечения. Часто открытые испытания являются единственно возможным методом. Они не должны быть менее определенными, чем двойное «слепое» испытание, при условии применения принципа случайной выборки и стратификации. При изучении новых лекарств испытания должны применяться ограничено.
Для количественной оценки эффективности и переносимости нового фармакологического средства существуют два стандартных сравнения — с плацебо или с препаратом аналогичного типа действия, являющимся одним из наиболее эффективных в данной группе средств. В зависимости от целей исследования, от типа испытуемого препарата, характера заболевания применяют либо плацебо, либо стандартный препарат, или используются оба метода сравнения.
Применение плацебо необходимо при наличии: а) эффекта предположительности, воздействия личности, ожидания и предвзятого отношения со стороны больного или исследователя. Эти предубеждения могут усиливать или ослаблять эффективность и переносимость испытуемого препарата- б) спонтанных изменений в течении болезни, симптомов, а также явлений, которые не связаны с лечением.
Методы, критерии оценки, время измерения соответствующих показателей должны быть согласованы перед началом испытания. Критерии оценки новых фармакологических средств бывают клинические, лабораторные, морфологические и инструментальные. Нередко об эффективности испытуемого средства судят по уменьшению дозы сопутствующих лекарственных препаратов, например таблеток нитроглицерина при стенокардии. Для каждой группы препаратов существуют обязательные (облигатные) и дополнительные (факультативные) критерии.
Для более точной оценки нового фармакологического средства подбирается сравниваемый препарат. Для каждой группы лекарственных средств желательно иметь стандартный препарат (эталонный — один или несколько), в сравнении с которым будет изучаться испытуемый препарат. Оптимальным является сравнение препаратов с одинаковым механизмом действия, но иногда допустимо сравнение нового фармакологического средства с другим препаратом по их конечному клиническому эффекту.
Целью фазы III клинических испытаний является получение дополнительных данных об эффективности и побочных эффектах испытуемого фармакологического средства.
Во время этой фазы, проводимой в условиях как контролируемых, так и неконтролируемых испытаний на сотнях или даже тысячах больных не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях, уточняются особенности действия препарата и выявляются относительно редко встречающиеся побочные эффекты. Новое фармакологическое средство применяется также больным, имеющим сложную патологию, сопутствующие заболевания и получающим одновременно другие лекарственные средства. При этом исследуются особенности переносимости и эффективности испытуемого препарата у больных с нарушением кровообращения, функции печени и почек, оценивается взаимодействие нового препарата с другими медикаментами.
Все результаты клинического испытания заносятся в специальную индивидуальную стандартную карту для каждого больного, которая содержит минимум необходимых данных. В конце исследования полученные результаты суммируются, обрабатываются статистически и оформляются в виде отчета. Соответствующие показатели за одни и те же периоды времени в опытных и контрольных группах сопоставляются статистически. Для каждого показателя вычисляется средняя разность за изучаемый промежуток времени (по сравнению с исходным уровнем до лечения), при этом оценивается достоверность отмеченной динамики внутри каждой группы. Затем сравниваются средние разности величин конкретных показателей в основной и контрольной группах для оценки различия в действии испытуемого средства и плацебо или известного эталонного препарата.
Отчет о результатах клинических испытаний нового фармакологического средства оформляется в соответствии с требованиями Фармакологического комитета и представляется в комитет с конкретными рекомендациями. Зарегистрированные при клинических испытаниях побочные эффекты нового фармакологического средства включаются в общий отчет, а также в специальные карты по регистрации побочных эффектов, которые направляются во Всесоюзный центр по изучению побочных эффектов лекарственных средств для регистрации, анализа и подготовки соответствующих предложений Фармакологическому комитету.
Рекомендация к клиническому применению считается обоснованной, если новый препарат: а) более эффективен, чем известные препараты аналогичного типа действия- б) обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты (при одинаковой эффективности)- в) эффективен при состояниях, при которых лечение известными препаратами безуспешно- г) более выгоден экономически, имеет более простую методику лечения или более удобную лекарственную форму- д) при комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарственных средств, не увеличивая их токсичности.
После разрешения применения и внедрения нового препарата в медицинскую практику проводится фаза IV исследований — действие лекарственного средства изучается в разнообразных встречающихся в практике ситуациях. При этом, как правило, особое внимание обращается на сбор и анализ информации о побочных эффектах изучаемых лекарственных средств.

Видео: Лекция Пептидные биорегуляторы Горгиладзе Д А