Поиск веществ, действующих на центральную нервную систему - фармакологическая регуляция психических процессов

ПРИНЦИПЫ И МЕТОДЫ ПОИСКА ВЕЩЕСТВ, ДЕЙСТВУЮЩИХ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
Задачи экспериментального изучения и поиска новых психотропных средств с самого начала встретились с определенными трудностями, связанными в основном с отсутствием моделей психопатологических нарушений у животных, с разрывом между богатством проявлений психической деятельности в норме и патологии у человека и сравнительной бедностью реакций у лабораторных животных, затруднениями изучения различных форм поведенческих актов в эксперименте. Затруднения связаны и с недостаточностью знаний о биологическом субстрате психических нарушений, а также о молекулярных механизмах действия лекарственных средств на психические функции. Именно поэтому до сих пор окончательное суждение об эффективности нового психотропною препарата, о спектре его действия выносит клиника, а перенос результатов психофармакологических экспериментов в клинику остается не всегда успешным.
Однако за прошедшие три десятилетия фармакологами мира проделана огромная работа по созданию, оценке и отбору тестов, пригодных для испытания веществ на психотропную активность.
В настоящее время можно выделить четыре основных подхода к поиску новых биологически активных соединений.

1. Нецеленаправленный, «непредвзятый» скрининг, «слепой» поиск среди различных химических соединений.
2. Целенаправленный поиск в рядах соединений, в которых уже были обнаружены препараты с определенным типом активности.
3. Изучение, выделение эндогенных биологически активных веществ, содержащихся в организме, в частности в мозге, и синтез близких к ним но структуре соединений.
4. Выявление основною механизма действия той или иной группы препаратов и затем синтез соединений с потенциальной способностью осуществлять свое действие через данный механизм.

Естественно стремление исследователей к использованию последнего, наиболее экономного и научно обоснованного подхода. Однако его возможности на данном этапе развития науки еще очень ограниченны, сведения о механизмах действия большинства лекарственных препаратов неполны, динамичны, постоянно уточняются, изменяются. Иллюстрацией служит динамика взглядов на поиск психотропных препаратов из группы нейролептиков. Обнаружение в 60-х годах дофаминоблокирующего действия нейролептиков дало основание некоторым исследователям предложить в качестве основного теста при поиске этой группы препаратов их взаимодействия с дофаминчувствительной аденилатциклазой из стриатума мозга. Указанный биохимический тест должен был существенно облегчить, оптимизировать отбор нейролептиков, который до этого проводился на целостных животных с помощью специального набора поведенческих методик. Однако уже в 70-х годах было выявлено, что для осуществления нейролептического эффекта имеет значение взаимодействие с Д2-дофаминовым рецептором, а не с дофаминчувствительной аденилатциклазой. И эти данные еще неокончательны, они постоянно дополняются, видоизменяются.

Именно поэтому механизменный подход к поиску новых препаратов, несмотря на всю его привлекательность, не может пока применяться изолированно, он лишь дополняет на данном этапе отбор препаратов с помощью традиционных фармакологических методов, а также используется на этапе углубленного исследования новых активных соединений. В настоящее время чаще других используют первые два подхода к отбору биологически активных веществ, причем нецеленаправленный и целенаправленный поиски строго не разделяются, а используются параллельно.
Экспериментальная психофармакология накопила значительный методический опыт изучения психотропных препаратов. Ограниченные возможности моделирования психопатологических нарушений на животных привели к созданию методов, основанных на поисках параллелей между эффектами препаратов с известными свойствами и действием на животных новых испытуемых веществ. Именно так были составлены различные схемы первичного исследования химических соединений на психотропную активность, которые, однако, не являются общепризнанными.
Схема Irwin [Turner, 1965- Irwin, 1966] получила наиболее широкое распространение и в той или иной модификации применялась во многих психофармакологических лабораториях. Схема Irwin предусматривала изучение действия веществ на спонтанное поведение животных (мышей), мышечный тонус, вегетативные реакции. Эти методики хорошо выявляли свойства веществ с выраженным нейролептическим, седативным и психостимулирующим действием. Значительно труднее по этим методам обнаружить вещества с транквилизирующими и антидепрессивными свойствами, а также центральные медиаторные эффекты препаратов, которые не столь заметно изменяют поведение лабораторных животных. Поэтому в последующем стали применяться расширенные программы исследования веществ на психотропную активность- вводились тесты взаимодействия с известными медикаментами, биохимические, электрофизиологические методы [Delini-Stula, 1970- Theobald, 1970].
Большой вклад в разработку и развитие методов экспериментального выявления и характеристики свойств препаратов центрального действия внесли отечественные фармакологи [Лапин, 1966- Щелкунов, 1966- Закусов, 1967- Вихляев, Клыгуль, 1966- Машковский, 1970, 1982, 1983- Харкевич, 1970, 1983- Гацура, 1974- Раевский, 1976- Крыжановский, 1980]. Однако до сих пор общепринятой схемы исследований нет, и каждая лаборатория пользуется своим набором тестов для выявления психотропной активности веществ, что крайне затрудняет сравнение результатов.
В большинстве существующих методических разработок и указаний не выделяются последовательные этапы исследования веществ от первичного выявления до всесторонней характеристики спектра активности веществ. Обычно приводится описание наиболее распространенных и адекватных методов, с помощью которых можно достаточно полно описать основные свойства вещества с уже установленным типом активности. В то же время такое разделение важно, так как этап первичного отбора веществ с определенным типом активности и этап его углубленного изучения имеют разные задачи и программу. Это представляет практический интерес как для биологов, фармакологов, приступающих к изучению новых соединений, так и для химиков, работающих в области синтеза биологически активных веществ.
Выработка определенной схемы исследований необходима особенно при испытании большого количества соединений, требующем четкости и однородности условий проведения экспериментов.
В лаборатории психофармакологии НИИ по биологическим испытаниям химических соединений накоплен опыт испытания химических соединений на психотропную активность. Отобран, апробирован ряд тестов, вошедших в единую схему испытаний. По этой схеме исследовано более 60 известных и около 2000 новых соединений- при этом подтверждено, что используемый набор тестов позволяет выявить все основные психотропные и центральные нейротропные эффекты испытуемых веществ. Анализ полученных экспериментальных данных с использованием специальных математических методов па ЭВМ (совместно с лабораторией структурной химии) показал, что отобранный набор тестов позволяет выявить и дифференцировать все основные группы психотропных препаратов [Лаврецкая и др., 1977- Лексипа и др., 1979]. Ниже приводятся основные этапы исследования веществ и применяющиеся при этом методы.