Антидепрессанты - фармакологическая регуляция психических процессов
Антидепрессанты объединяют различные по химической структуре препараты, обладающие специфическим психотропным действием — способностью устранять патологически измененное, сниженное настроение, депрессию, повышать активность депрессивных больных. Эту группу препаратов еще нередко называют тимолептиками. Понятие «тимолепсии» ввел Selbach [1964] по аналогии с термином «нейролепсин». Автор понимал под этим способность препаратов: а) оказывать антидепрессивное действие, б) при относительной передозировке провоцировать развитие делириозных, тревожно-галлюцинаторных переживаний, обострение психотических нарушений, а при маниакально-депрессивном психозе — переход депрессивной фазы в маниакальную.
Первые антидепрессанты — препарат трициклической структуры имипрамин (мелипрамин, имизин) и ингибитор МАО ипразид — были введены в практику в 1957 г. С тех пор накоплен огромный практический опыт, позволяющий четко определить основные свойства антидепрессантов. Их можно сгруппировать следующим образом:
- антидепрессанты специфически нормализуют, выравнивают, повышают патологически измененное, депрессивное настроение;
- повышают заторможенную двигательную активность депрессивных больных;
- улучшают, ускоряют процесс мышления при депрессии;
- улучшают концентрацию внимания;
- при наличии у них значительно выраженных стимулирующих свойств они способны вызывать обострение психотических расстройств, индуцировать делириозные состояния, переводить депрессию в маниакальную фазу, усиливать имеющееся у депрессивных больных стремление к самоубийству, иногда вызывать судорожные припадки, эпилептические изменения электроэнцефалограммы;
- в случае наличия у них холинолитических и адреномиметических свойств они вызывают побочные вегетативные нарушения.
Спектр действия антидепрессантов.
Типичные и атипичные антидепрессанты
Перечисленные свойства антидепрессантов являются следствием сочетания в их спектре активности трех основных эффектов:
- собственно антидепрессивного;
- седативно-транквилизирующего;
- стимулирующего.
Присутствие в спектре действия антидепрессантов первого эффекта является обязательным- представленность двух других эффектов может варьировать в широких пределах — от сильно выраженного до крайне слабого. Наиболее благоприятным в практическом отношении является сочетание антидепрессивного с выраженным седативно-транквилизирующим и слабым стимулирующим эффек;
тами. Это связано с большой частотой тревожно-депрессивных расстройств в структуре депрессивных состояний различного генеза, которые могут усиливаться под влиянием препаратов с выраженным стимулирующим компонентом в спектре действия. И даже при заторможенной эндогенной депрессии действие антидепрессантов с выраженными стимулирующими свойствами является часто неблагоприятным- они нередко вызывают беспокойство, тревогу, усиливают суицидальные стремления.
Именно поэтому такое широкое распространение получили антидепрессанты, которые сочетают тимолептические и седативно-транквилизирующие свойства, а стимулирующий компонент умеренно или слабо представлен. И поиск новых активных антидепрессантов ведется в основном в этом направлении.
Интересно отметить, что варьирование выраженности каждого из трех компонентов в спектре действия отдельного препарата позволяет создать довольно большое многообразие антидепрессивных средств. В настоящее время среди них имеются препараты с самым различным сочетанием указанных трех компонентов, что крайне важно для клиники, где выбор препарата диктуется особенностями депрессивных состояний и конкретными свойствами медикамента, способного воздействовать на существующие у данного больного нарушения.
Помимо указанного сочетания трех психотропных эффектов, в спектр действия известных антидепрессантов входят центральные и периферические холинолитические, адреномиметические, серотонергические эффекты. Это приводит к развитию ряда дополнительных как положительных, так и отрицательных побочных явлений. В частности, наиболее характерным следствием указанных свойств препаратов являются вегетативные нарушения — изменения артериального давления, частоты сердцебиений, сухость слизистых, задержка мочи и стула и др. Первые и наиболее широко применяющиеся антидепрессанты трициклической структуры характеризуются наличием таких выраженных холинолитических свойств. В то же время опыт последних лет, введение в практику новых антидепрессивных препаратов продемонстрировали возможность избежать наличия в спектре действия антидепрессантов нежелательных холинолитических свойств при сохранении тимолептической активности [Машковский, Андреева, 1981- Машковский, Рощина, 1981- A]-Jassir et al., 1981- Maj, 1982].
Сравнение по силе основных эффектов в группе антидепрессантов значительно труднее, чем в случае нейролептиков. Это связано с отсутствием столь четкой зависимости между каждым компонентом в спектре действия этих препаратов и дозой в клинике и эксперименте, довольно большими трудностями в экспериментальном исследовании антидепрессантов, отсутствием достаточно адекватных моделей различных типов депрессивных состояний. И тем не менее попытки сравнить различные препараты по выраженности каждого компонента в спектре их активности предпринимаются. До сих пор не потеряла своего значения схема, представленная в работе Kielholz [1965], в которой известные в те годы препараты антидепрессивного действия расположены в ряду по степени убывания стимулирующего и нарастания седативно-транквилизирующего эффектов (рис. 1). В ней не учтена выраженность самого антидепрессивного действия препаратов. И хотя последующие годы, более подробное исследование свойств антидепрессантов, синтез и введение в практику новых препаратов, внесли свои коррективы в представления о спектре активности перечисленных в рисунке медикаментов, основная мысль схемы остается верной: все антидепрессивные препараты могут быть распределены в ряды по степени возрастания силы каждого из составляющих эффектов — антидепрессивного, седативно-транквилизирующего и стимулирующего.
Важно подчеркнуть, что не только в клинике, но и в эксперименте выявляется наличие в спектре активности антидепрессантов комбинации перечисленных трех психотропных эффектов. Если проанализировать те экспериментальные тесты, которые наиболее часто и успешно используются для выявления и характеристики спектра активности антидепрессантов, то легко обнаружить, что они отражают указанное сочетание свойств антидепрессивных средств. Так, в эксперименте для антидепрессантов характерны:
- способность оказывать мягкое возбуждающее действие на поведение животных в малых дозах и угнетать их спонтанную активность и вызванные реакции при применении в больших дозах;
- потенцирующее влияние на эффекты фенамина, апоморфина, Л-ДОФА, это отражает стимулирующее, адрено- и дофаминомиметическое действие препаратов;
Рис. I. Спектр активности антидепрессантов
Представленность трех основных компонентов действия — антидепрессивного (а), седативно-транквилизирующего (б) и стимулирующего (в)- крайнее положение в схеме занимают стимуляторы и нейролептики с седативно-транквилизирующими свойствами, [Kielholz, 1965]
- антагонизм с резерпином (характеризует стимулирующее и антидепрессивное действие);
- потенцирование эффектов снотворных, седативных, транквилизирующих препаратов (отражает седативные свойства);
- блокирующее влияние на эффекты ареколина у отдельных препаратов выявляет их м-холинолитические свойства.
Более подробно экспериментальная характеристика психотропных препаратов рассматривается в главе III, по и простое перечисление наиболее употребимых тестов свидетельствует о том, что адекватные экспериментальные методы выявляют типичный для группы спектр активности антидепрессантов.
Исходя из стремления классифицировать препараты не только по основному профилю действия и химической структуре, но и по спектру активности, мы разделяем антидепрессанты на три подгруппы:
- препараты, сочетающие преимущественно сильно выраженные антидепрессивные и седативно-транквилизирующие свойства (наиболее типичный представитель этой подгруппы — амитриптилин);
- препараты, сочетающие в спектре активности все три эффекта, при этом седативный и стимулирующий выражены умеренно пли слабо (имипрамин);
- препараты с преимущественно сильным стимулирующим компонентом в спектре действия (большая часть ингибиторов МАО)
Надо сказать, что такое деление антидепрессантов носит достаточно условный характер- не всегда легко отнести тот или иной препарат к одной из указанных подгрупп. Однако это разделение оказывает несомненную пользу как в клинике при выборе наиболее адекватных препаратов, так и в эксперименте при планировании методов исследования и определении всей полноты профиля активности препаратов на доклиническом этапе их изучения.
Подобно нейролептикам, в настоящее время и антидепрессанты делят на типичные и атипичные. Однако критерии такого разделения иные. Если в основу деления нейролептиков положен спектр действия препарата в клинике, то в случае антидепрессантов принимается во внимание механизм их действия Для типичных антидепрессантов группы имипрамина характерно влияние на обратный захват медиаторов — норадреналина, дофамина, серотонина. Атипичные антидепрессанты оказывают свое психотропное действие по другим механизмам: для них описано серотониноблокирующее серотониномиметическое, дофаминомиметическое, альфа- и бета адренергическое влияние и комбинация этих эффектов [Ayd, 1981 Costa, Racagni, 1981]. Более подробно вопросы механизмов действия антидепрессантов рассматриваются в следующей главе. Здесь ж( следует отметить, что пока не совсем ясно, каким образом различия в механизмах действия отражаются на спектре активности антидепрессантов. В ряде случаев создается впечатление, что, не смотря на эти различия, характер спектра активности препаратов сохраняется тем же. Но в одних случаях антидепрессивный и стимулирующий эффекты достигаются за счет изменения обратного захвата медиатора, в других — за счет прямого воздействия на рецепторы, изменения их чувствительности. Несомненно, что все эти вопросы еще требуют уточнения, выяснения, детализации.
Вопрос о длительности и сроках развития эффекта антидепрессантов крайне важен не только в практическом отношении, но и при исследовании механизмов их действия. Основной антидепрессивный эффект препаратов развивается через 2—3 недели после начала регулярного введения в организм. Это необходимо иметь в виду при изучении в эксперименте новых потенциальных антидепрессивных средств. Острый эксперимент с однократным введением вещества дает неполную характеристику действия препарата, а иногда может не выявить его важных свойств. Только многократное двух-трехнедельное введение препарата помогает обнаружить истинный профиль действия вещества и определить основные компоненты в механизмах его развития. И все же наиболее полно спектр активности антидепрессантов, как и других групп психотропных препаратов, может быть определен в клинических условиях у больных с определенными формами патологических состояний.
Химическая характеристика и классификация антидепрессантов
После введения в практику первых антидепрессантов внимание широкого круга исследователей было сосредоточено на получении новых активных антидепрессантов. Этому способствовал интерес клиники к данной группе препаратов ввиду большого контингента больных с различными видами депрессивных состояний, постоянного роста этого вида патологии и почти полного отсутствия специфических средств воздействия до начала развития психофармакологии. В то время с небольшим и непостоянным успехом для лечения депрессивных состояний применялись общеукрепляющие средства, соли брома, опиаты, фенамин, электросудорожная терапия, инсулиновые комы и некоторые другие виды воздействий. Естественно в этих условиях стремление получить активные препараты, способные целенаправленно воздействовать на различные типы депрессивных нарушений.
Поиск вели в рядах соединений, близких по структуре к имипрамину, некоторым группам нейролептиков, а также среди ингибиторов МАО и в совершенно новых химических рядах веществ. В результате уже в середине 60-х годов количество антидепрессантов, изученных в эксперименте и клинике, стало значительным. Синтез п поиск новых антидепрессивных средств продолжаются, к настоящему времени арсенал этих препаратов отличается большим разнообразием как по спектру активности, механизмам действия, так и по химической структуре.
Вплоть до 70-х годов антидепрессанты делили на две большие группы по механизмам действия и химическому строению: трициклические антидепрессанты и ингибиторы МАО [Авруцкий, 1964- Лапин, 1964, 1966- Темков, Киров, 1971- Kline, 1958- Kielholz, 1965, Wheatley, 1970- Asberg, 1976- Berger, 1978- Pare, 1979- и др.]. Обе группы включали препараты различной химической структуры. В 70-х годах уже учитывались различия в спектре и механизмах действия имипрамина и амитриптилина и группу трициклических антидепрессантов нередко делили на подгруппы имипрамина и амитриптилина. Помимо этого, название «трициклические антидепрессанты» утратило первоначальный смысл, так как группа пополнилась препаратами тетрациклической и иной структуры.
В настоящее время наиболее принято следующее деление антидепрессантов:
I. Типичные антидепрессанты (группы имипрамина и амитриптилина)
1. Производные иминодибензила (имипрамин, дезметилимипрамин).
- То же дибензоциклогептадиена (амитриптилин, нортриптилин).
- То же иминостильбена (опипрамол).
- То же фенотиазина (фторацизин, меквитазин).
- То же диазафеноксазина (азафен).
- То же индола, пиперазинокарбазола, бета-карболина.
- То же этаноантрацена (мапротилип)
- Другие группы соединений.
II. Атипичные антидепрессанты Препараты различной химической структуры
тразодон, миансерин, вилоксазин, номифензин, салбутамол, доксепин, иприндол и др.
III. Ингибиторы МАО
- Производные гидразина (ипразид).
- Негидразиновые производные: производные пропаргиламина (паргилин),
» циклопропиламина (транилципромин),
» индола (индопан, метралиндол, пирлиндол),
» синднонимина (сиднофен).
В табл. 5 представлена химическая структура основных представителей перечисленных групп соединений.
Как видно из этой (далеко не полной) таблицы, современный арсенал антидепрессантов отличается чрезвычайным разнообразием в химическом отношении. Такое положение крайне затрудняет анализ связи между структурой и психотропным действием этих соединений, их спектром активности. Сложность этой проблемы усугубляется и тем обстоятельством, что антидепрессивный эффект препаратов развивается по различным механизмам, причем далеко не все из них выяснены. И тем не менее исследование взаимосвязи между структурой и действием антидепрессантов проводится.
Таблица 5. Химическая структура антидепрессантов
Видео: Wega SHBU 10 тоников Антидепрессант
Наиболее подробно этот вопрос изучен для типичных трициклических антидепрессантов. При этом для препаратов группы имипрамина (I) и амитриптилина (II)
имеют значение следующие особенности их структуры [Виноградов, Крылов, 1981- Дашевский, 1981- Ferris et al., 1976]:
- антидепрессивная активность и ее выраженность у этих соединений в существенной степени зависят от строения и пространственной ориентации гетероцикла. Для трициклических антидепрессантов необходимо наличие неплоской конфигурации гетероцикла, когда боковые ароматические кольца располагаются под углом к среднему семичленному циклу, у препаратов группы амитриптилина наличие двойной связи между атомом углерода гетероцикла и боковой цепью приводит к изменению спектра активности препаратов и усилению седативно-транквилизирующих свойств, ослаблению стимулирующего компонента при сохранении высокой антидепрессивной силы препаратов;
- важна роль боковой цепи молекулы антидепрессанта. Оптимальной является аминоалкильный радикал, что сближает эти препараты с биогенными аминами;
- степень замещения аминогруппы в аминоалкильной цепи, которая является акцептором водородной связи, также оказывает влияние на фармакологические свойства антидепрессантов. Различают поэтому третичные (имипрамин, амитриптилин, доксепин и др.) и вторичные амины (дезметилимипрамин, нортриптилин);
- на выраженность и характер антидепрессивной активности, ее спектр оказывает влияние и введение заместителей в фенильное ядро гетероцикла (например, хлора);
- высказываются предположения, что жесткий участок антидепрессантов (трициклическая система) несет ответственность за узнавание рецептора, а боковая цепь служит «для подстройки», будучи конформационно лабильным радикалом [Дашевский, 1981].
В ряду атипичных антидепрессантов большое разнообразие химической структуры, неоднородность спектра и механизмов действия различных препаратов не дают оснований для выявления каких-либо закономерностей. Задачей ближайшего будущего в проблеме антидепрессантов является обнаружение таких особенностей в структуре фармакологических агентов, которые и обеспечивают реализацию антидепрессивного эффекта или, вернее, набора эффектов.
Также недостаточно изучена зависимость «структура—действие» в рядах ингибиторов МАО. Необходимо подчеркнуть, что практическое значение ингибиторов МАО значительно меньше, чем антидепрессантов с другими механизмами действия. Это связано с несколькими важными обстоятельствами:
- антидепрессивный эффект у ингибиторов МАО, введенных в практику и хорошо изученных в 50—60-х годах, выражен существенно слабее, чем у трициклических антидепрессантов;
- в спектре действия этих антидепрессантов—ингибиторов МАО сильно выражен стимулирующий эффект, что чаще всего является нежелательным при лечении депрессий;
- у большинства ингибиторов МАО, особенно производных гидразина, имеются отрицательные побочные и токсические эффекты, ограничивающие возможности их длительного применения;
- ингибиторы МАО нельзя сочетать с трициклическими антидепрессантами из-за возможности серьезных осложнений, тяжелых гипертонических кризов и др.
Все это привело к тому, что ингибиторы МАО в значительной степени утратили свою практическую значимость, а некоторые из них были изъяты из практического применения в нашей стране (ипрониазид, транилципромин). Однако в последние годы интерес к ингибиторам МАО снова оживляется в связи с появившейся возможностью получить препараты, избирательно действующие на МАО (тип А) мозга и не изменяющие активности МАО в других органах и тканях [Горкин, 1976, 1981- Braestrup et al., 1977- Knoll, 1976- Roth, 1976- Donnely, Murphy, 1977- Fuller, 1978- Robinson, 1979- Savage et al., 1980]. Это позволяет избежать многих отрицательных эффектов препаратов. Такие антидепрессивные препараты с избирательным воздействием на МАО типа А мозга получены во ВНИХФИ им. С. Орджоникидзе (пиразидол, инказан) и показали хорошую антидепрессивную активность в клинике [Альтшулер и др., 1972- Андреева, Машковский, 1980- Машковский и др., 1982, 1983]. Однако их антидепрессивный эффект, как свидетельствуют клинические наблюдения и экспериментальные исследования, обусловлен комбинацией механизмов — влиянием на МАО и обратный захват медиаторов норадреналина и серотонина [Машковский и др., 1976]. Эти данные указывают на новые перспективы в поиске и применении антидепрессантов—ингибиторов МАО- они позволяют надеяться, что возможности такого рода препаратов еще не до конца исчерпаны и раскрыты.
Соли лития, рубидия, цезия
Соли лития примыкают к группе антидепрессантов, так как их применяют при тех же патологических состояниях и заболеваниях (маниакально-депрессивном психозе). Однако их действие направлено на другие болезненные проявления, они не эффективны при депрессиях- они купируют маниакальные состояния и главным образом предупреждают развитие следующих фаз психоза как депрессивного, так и маниакального характера.
Применение солей лития в медицине не ново. Во второй половине XIX столетия и в первые годы XX столетия соли лития использовались в лечении артритов, гипертонии, почечно-каменной болезни, эпилепсии. Эффективность их была сомнительной, и на некоторое время соли лития ушли из поля зрения врачей и фармакологов. Их следующее появление в медицинской практике связано с популярностью хлорида лития в США в 40-х годах при заместительной терапии больных, находящихся на бессолевой диете [Gerbino et al., 1978].
Психотропное действие солеи лития было впервые описано в 1949 г. австралийским психиатром Cade, который сообщил об успешном лечении литием 10 больных с маниакальными состояниями. С этого времени началось интенсивное и все расширяющееся изучение спектра активности солей лития у больных с различными аффективными нарушениями, а также экспериментальное исследование их свойств.
При этом были выявлены следующие особенности спектра действия соединений лития.
- При маниакальных состояниях соли лития оказывают специфическое лечебное действие через 7—10 дней от начала лечения.
- Отмена лития нередко сопровождается возвратом маниакальных нарушений.
- При длительном, многолетнем применении литий дает профилактический эффект и предупреждает развитие следующих депрессивных и маниакальных фаз заболевания.
- По мнению большинства авторов, литий не оказывает лечебного действия при депрессиях.
- Побочные эффекты от применения лития включают в основном желудочно-кишечные расстройства, изменения водно-солевого обмена, функции щитовидной железы.
- У здоровых литий не вызывает сколько-нибудь заметных изменений, в том числе и при использовании специальных психофизиологических тестов.
- В опытах на животных литий при однократном и повторном введении вызывает нерезко выраженный седативный эффект с некоторым снижением спонтанной активности животных, двигательной ориентировочной активности, реакций на раздражители. Весьма мягкий седативный эффект лития не отличается какими-либо специфическими особенностями [Нуллер, Смулевич, 1973- Авруцкий и др., 1974, 1982- Михаленко, Нуллер, 1977- Смулевич, Минскер, 1977- Angst, 1970- Gerbino et al., 1978].
Таким образом, соли лития составляют особую группу соединений с необычным профилактическим действием, направленным на предупреждение развития аффективных фаз маниакально-депрессивного психоза, а также на купирование маниакальных состояний. Наиболее широко применяется карбонат лития, хотя и другие соли лития испытывались в клинической практике с определенным успехом. Это связано с благоприятными особенностями его фармакокинетики.
В середине 70-х годов начали изучать возможности применения в психиатрической практике двух других ионов, относящихся к той же группе элементов в таблице Д. И. Менделеева,— рубидия и цезия. Было показано, что эти ионы также оказывают антиманиакальное и профилактическое действие при аффективных психоза [Paschalis et al., 1978- Крулик, Фарска, 1979]. Однако широкого распространения их применение не получило. Видимо, это связано с отсутствием существенных преимуществ перед лечением литием и с появлением дополнительных побочных явлений, обусловленных большим периодом полужизни их солей.