Соотношение между химической структурой и активностью в рядах аминопиридинов - фармакологическая регуляция психических процессов
Анализ данных о фармакологических свойствах известных аминопиридинов и полиметиленовых производных 4-аминопиридипа свидетельствует о наличии у этого рода веществ новою типа активности. Их можно назвать универсальными стимуляторами процесса возбуждения. В основе лежит первичный эффект — блокада определенных типов калиевых каналов мембраны или нарушение их открытия. Этот базисный, основополагающий механизм уменьшения калиевого тока приводит к развитию целой цепи событий: продлению потенциалов действия — увеличению входа Саг+ — усилению выброса медиатора — повышению активности постсинаптических образований.
Приводим схему действия новых стимуляторов возбуждения.
У полиметиленовых производных указанные эффекты дополняются ингибированием холинэстеразы, которое еще больше усиливает постсинаптическое стимулирующее действие препаратов. Итогом этой цепочки физиологически важных процессов является повышение эффективности, результативности возбудительного импульса. Для нерва — это повышение активности его элементов, для мышцы — усиление сократительной активности, для органа — повышение его функциональной активности в целом. Важно также, что эти препараты не только повышают активность нормально функционирующих нервных и мышечных образований и органов, но также восстанавливают ее после повреждений, различного рода поражений.
Именно последнее обстоятельство и делает эту группу веществ чрезвычайно перспективной для медицинской практики. Они должны оказаться особенно полезными в случае большого числа различных поражений периферической нервной системы (невритах, полиневритах, полирадикулоневропатиях), которые сопровождаются нарушением проведения возбуждения в нерве, парезами и параличами. Помимо этого, они могут оказаться эффективными в начальных стадиях рассеянного склероза и иных формах поражений спинного мозга. Эти препараты показаны при заболеваниях нервно-мышечной системы, миастении и миастенических синдромах [Гехт, Ильина, 1982- Бадалян, 1983]. Учитывая стимулирующее действие веществ на функционирование мозга, процессы обучения, целесообразно применение данной группы препаратов при поражениях центральной нервной системы (последствиях сосудистых нарушений мозга, черепно-мозговых травм и пр.) с нарушением памяти, двигательных функций. Они также необходимы при снижении функциональной активности гладкомышечных органов, для стимуляции родовой деятельности.
Анализ связи между структурой и действием данных групп соединений позволяет выявить некоторые закономерности, важные для прогнозирования описанного типа активности. Сравнение эффектов аминопиридинов и их полиметиленовых производных свидетельствует
об усилении и обогащении действия последних на молекулярном Уровне: 1) увеличивается блокада калиевых каналов- 2) появляется возможность влиять на разные популяции калиевых каналов- 3) более чем в 1000 раз возрастает антихолинэстеразная активность препаратов — полиметиленовых производных аминопиридина- 4) интересен факт появления наряду с блокадой калиевых каналов и способности подавлять натриевую проницаемость электровозбудимой мембраны у этих препаратов, в то время как 4-аминопиридин и близкие к нему соединения такой способностью не обладают. Роль сочетания блокады калиевых и натриевых каналов в спектре действия полиметиленовых производных аминопиридина еще требует изучения.
Таким образом, у наших препаратов имеется удачное сочетание эффектов, которые дополняют друг друга в стимулирующем действий на проведение возбуждения. Не исключено, что могут быть найдены вещества с еще более оптимальной комбинацией указанных- молекулярных эффектов.
Интересные результаты дает целенаправленное сопоставление свойств наших препаратов со свойствами близких по структуре соединении — 5-амино-1,2,3,4-тетраакридинов [Shaw, Bentley, 1953] и 4-замещенных 2,3-полиметиленхинолипов [Patnaik et al., 1966]. При этом оказывается важным сохранение незамещенной 1ЧН2-группы в 4-м положении пиридинового кольца.
Так, описанные Patnaik с соавт. 4-замещенные 2,3-полиметиленхинолины вместо аминогруппы в 4-м положении имеют циклические или алифатические группы.
В этом случае резко падает антихолинэстеразная активность препаратов, эффективные концентрации снижаются с 1 10~7—10-9 М У наших веществ до 3 10~4—3 10&ldquo-5 М. Влияние на калиевую проницаемость мембран у них не исследовано. Эти вещества сохраняют аналептические свойства, антагонизм со снотворными и наркотическими веществами, проявляют анальгетические и местноанестезнрующие свойства, стимулируют дыхание.
Действие этой группы препаратов на центральную нервную систему проявлялось в гиперрефлексии, повышенной двигательной активности животных, симптоме Штрауба, развитии клонических и тонических судорог. Помимо этого, они ослабляли снотворное и токсическое действие барбитуратов. Вещества вызывали улучшение
дыхания, которое не блокировалось денервацией каротидного синуса и аорты. Они восстанавливали дыхание после его блокады тиопенталом, пентобарбиталом, фенобарбиталом, а также хлоралозом и морфином. С другой стороны, фенобарбитал и пентобарбитал ослабляли токсическое действие данной группы препаратов и предупреждали гибель животных после введения им летальных доз веществ. Наиболее активным стимулятором центральной нервной системы и дыхательным аналептиком был препарат № 19, наиболее активным ингибитором холинэстеразы — № 17, вещества № 7 и 3 мало активны 35 обоих тестах.
В этом сообщении Patnaik с соавт. нас привлекли следующие наблюдения, которые позволяют прийти к выводам, важным для анализа связи структуры и действия в подобных рядах соединений.
- Замещение NH2-rpynnbi в 4-м положении резко снижает активность этих препаратов в отношении холинэстеразы по сравнению с нашими веществами группы А. В то же время стимуляция центральной нервной системы сохраняется па высоком уровне.
- Наиболее активными препаратами в исследовании Patnaik с соавт. были вещества с наибольшим количеством метиленовых групп (3). Неактивными оказались соединения, содержащие меньшее количество таких группировок (1).
- Сопоставление центральных стимулирующих и антихолинэстеразных свойств данного ряда веществ не обнаруживает четкой корреляции между ними. Это указывает на иные механизмы стимулирующего действия этих веществ, что полностью соответствует и характеристике препаратов группы А (см. табл. 45).
В связи с малым количеством известных блокаторов калиевых каналов мембраны вопрос о соотношении между их химической структурой и биологическим действием почти не исследован. Тем не менее некоторые закономерности удалось выявить. В опытах на различных объектах (гигантский аксон кальмара, волокна скелетных мышц, перехват Ранвье седалищного нерва лягушки и пр.) показано, что в ряду аминопиридинов способность блокировать калиевые каналы мембраны, подавлять калиевую проницаемость увеличивается с увеличением числа амино-, гидрокси- или метильных групп в их структуре. Так, 3,4-диаминопиридин и 4-метил-2-аминопиридин в Ряде экспериментов активнее блокируют калиевую проницаемость мембраны, чем 4-АП. Имеет значение также расположение указанных групп в кольце аминопиридинов. 4-АП и 3-АП активнее, чем 2-АП, а 3,4-АП превосходит в блокаде калиевых каналов 2,3-ДАп и 4М2-АП. Эта активность падает в следующей последовательности: 4-аминопиридип — 2,3-диаминопиридин — 3-оксипиридин — 2-окси1 пиридин [Schauf et al., 1976- Meves, Pichon, 1977- Kirsch, Naruhashi, 1978]. В целом препараты, не обладающие аминогруппой, гидроксильной или метальной группой, неактивны в отношении калиевых каналов мембраны.
Обнаружено также, что активность препаратов не зависит от величины рКа, которая равна 6,71- 6,03, 9,18 и 9,08 соответственно для 2-All- 3-АП- 4-АП- 3,4-ДАП [Glover, 1982]. В опытах на волокнах скелетных мышц лягушки показано, что 4-АП более активен при pH 9,8, чем при pH 5,0, что указывает на способность только незаряженных форм этого препарата проникать через мембрану и действовать внутриклеточно. Однако в экспериментах на гигантских аксонах Myxicola этот вывод не подтвердился, так как действие 2-АП, 3-АП и 4-АП не зависело от изменений pH [Schauf et al., 1876- Meves, Pichon, 1977].
Эти предварительные исследования хорошо согласуются с результатами наших экспериментов, показавших усиление блокады калиевых каналов полиметиленовыми производными 4-аминопиридина, а также появление у них способности блокировать натриевые каналы, ингибировать холинэстеразу.
Профиль описанного стимулирующего действия этих веществ свидетельствует об общности их воздействия на процессы возбуждения в нервной, мышечной системе, а также нервно-мышечных синапсах. Есть основания полагать, что все эти группы препаратов обладают способностью в той или иной степени ингибировать холинэстеразу и подавлять калиевую проницаемость мембраны.
Таблица 45. Влияние 4-зпмещенных, 2,3-полиметиленхинолинов на центральную нервную систему [Patnaik et al., 19Ш1]
Описанные в прошлом группы веществ не были исследованы в этом плане. Речь идет о несомненной целесообразности поиска новых групп веществ с наиболее благоприятным сочетанием указанных двух эффектов на молекулярном уровне. Важно также выяснить, какие изменения структуры веществ данных групп обеспечивают оптимальную (по силе и длительности) блокаду калиевых каналов мембраны, а какие структурные фрагменты ответственны за ингибирование холинэстеразы. Требует выяснения характер взаимодействия этих препаратов с калиевыми каналами и холинэстеразой.
Однако уже сейчас ясно, что такие вещества открывают новые перспективы в фармакологической регуляции функций нервной системы. Возможность влиять с их помощью на молекулярные механизмы целого ряда патологических состояний делает их более интересными в практическом отношении, чем препараты, взаимодействующие только с натриевыми каналами мембраны. Множественность калиевых каналов, различия в их фармакологической регуляции позволяют избирательно и более тонко воздействовать на процесс возбуждения, модулировать как силу, так и спектр этого воздействия. Усиление эффективности каждого стимулирующего импульса в пресинаптическом волокне за счет некоторой задержки реполяризационной фазы потенциала действия, его продления является одновременно и более мягким, пластичным, и более действенным способом повышения активности нервных клеток, чем в случае активации натриевых каналов с помощью соответствующих фармакологических средств. Последние, открывая натриевые каналы, оказывают слишком резкое, хотя и короткое, возбуждающее действие. С этим, видимо, и связано то обстоятельство, что вещества, обладающие указанным механизмом действия на натриевые каналы мембраны, не находят широкого практического применения. В противоположность этому блокаторы калиевых каналов привлекают физиологичностью своего стимулирующего действия. Оно сказывается не в грубом нарушении естественной регуляции процесса возбуждения, а лишь в некотором, постепенно нарастающем усилении активности присущей нервной системе цепи связанных между собой регуляторных механизмов. Изменение с помощью блокаторов калиевых каналов одного звена в этой цепи — длительности потенциала действия — приводит к изменениям в остальных звеньях — вход кальция в пресинаптическое волокно, выброс медиатора, взаимодействие с рецепторами постсинаптической мембраны. Важно, что последующие сдвиги наступают не сразу, а постепенно, в «ступенчатом» порядке. При этом степень изменения последующего звена под влиянием сдвигов в предыдущем подчиняется определенной закономерности, характерной для данной группы нервных клеток и синапсов. Такое сохранение закономерностей, присущих возбудительному процессу в конкретных системах нейронов, при некотором изменении, повышении уровня функционирования всей системы нейронов и делает. Действие данной группы препаратов наиболее пластичным.
