Взаимодействие нейролептиков - фармакологическая регуляция психических процессов

Взаимодействие нейролептиков с другими типами рецепторов
Если антипсихотическая активность нейролептиков и их побочные экстрапирамидные эффекты хорошо коррелируют с блокадой Д2-дофаминовых рецепторов, то выраженность седативных свойств в спектре действия препаратов параллельна способности блокировать альфа1-адренорецепторы мозга (табл. 13). Как видно из таблицы, препараты с наиболее глубокими седативными эффектами имеют и более высокие показатели блокады альфа,-адренорецепторов, а коэффициент корреляции между показателями 1-й и 4-й колонок таблицы равен 0,771 (Р = 99%). В то же время коэффициент корреляции между показателями блокады нейролептиками Д2-дофамннового рецептора (см. 1-ю колонку табл. 12) и альфа1-адренорецепторов (см. 1-ю колонку табл. 13) низкий и равен 0,239 (Р<95%). Интересно отметить, что клозапин, отличающийся высокой представленностью седативных свойств в спектре своего действия, в несколько большей степени блокирует альфа-адренорецептор, чем Д2-дофаминовый рецептор (см. табл. 12,13). Также показательно сравнение производных бутирофенона: дроперидол, известный своей седативной активностью, благодаря которой он нашел применение в анестезиологии, существенно превосходит по способности блокировать альфа-адренорецептор мозга другие нейролептики-бутирофеноны, например галоперидол, спироперидол, в то время как близок к ним по показателю блокады Д2-рецептора.
Данных о блокаде нейролептиками альфа2-адренорецепторов пока немного, но и они свидетельствуют о значительно более низкой активности препаратов в отношении этого рецептора. Нейролептики взаимодействуют с ним в концентрациях, в 100 раз более высоких, чем в случае альфа1-адренорецептора (см. табл. 13). Также пока трудно оценить значение сведений о взаимодействии нейролептиков с гистаминовыми рецепторами в мозге [Tran et al., 1978- Young, 1982]. Не удается выявить определенной связи между седативными свойствами нейролептиков и блокадой ими гистаминовых рецепторов (см. табл. 13).
Большой интерес представляет отношение нейролептиков к серотонинергической системе мозга и к рецепторам серотонина. В ряде исследований с меченными тритием соединениями было показало, что нейролептики эффективно связываются не только с дофаминовыми, но и с серотониновыми рецепторами в мозге (С2-рецепторами). При этом спиперон, например, в стриатуме связывается преимущественно с дофаминовыми рецепторами, в коре мозга — с серотониновыми, а в префронтальной коре мозга человека — с альфа,-адренергическими [Andorn el al., 1980]. Чтобы отделить связывание 3Н-спиперона с Д2-дофаминовыми и С2-серотониновыми рецепторами, используют блокаторы соответствующих рецепторов. Так, Seeman [Seeman, 1980, 1982- Seeman et al., 1980] предложил из общего числа специфически связанного меченого спиерона, который вытесняется избытком (+) бутакламола, выделять связанный с Д2- и С2-местами. При этом связывание с Д2-рецептором определяется в присутствии препарата R43448 — высокоспецифического блокатора серотониновых рецепторов. В концентрации 10-7 М он блокирует связывание 3Н-спиперона только в коре, но не в стриатуме мозга. Сульпирид в концентрации 10&ldquo-5 М избирательно ингибирует связывание 3Н-серона в стриатуме, но не в коре.

Таблица 13. Характеристика взаимодействии нейролептиков с адренергическими и Нг-гистаминовым рецепторами мозга

1* Сравнение с первой колонкой табл. 12.
2* Сравнение 1-й и 4-й колонок таблицы.
3* Данные для вычисления lg Ki взяты из работ Peroutka [1977], U`Pnchard [1977] и Tran [197fe].
Этот прием используется для исследования связывания меченого спиперо-нейролептиков замещать эти радиолиганды и связываться с холино- рецептором. В ряде работ показано [Денисенко, 1980- Голиков,1978- Miller, Hilley, 1974- Bilund, 1981], что блокада нейролептиками холинорецепторов коррелирует с их побочным экстрапирамидным эффектом. Причем связь между ними обратно пропорциональная: чем выше холиноблокирующая активность, тем слабее побочное действие нейролептических препаратов (табл. 15).
В последнее время появились сообщения о наличии в мозге мест связывания нейролептиков, которые не относятся прямо к рецепторам медиаторов, в том числе к дофаминовому рецептору [Beart et al., 1982]. Сродство к ним нейролептиков ниже, чем к Д2-дофаминовому рецептору, и роль этих мест связывания не ясна.
Представленные данные указывают реальные пути изучения механизмов действия каждого нейролептического препарата, отличающегося оригинальным набором свойств, несмотря на общность главного эффекта. Возможно, что изучение особенностей взаимодействия препарата с различными рецепторами в мозге с помощью современных количественных, радиолигандных методов позволит уточнить, какую лепту в оформление спектра активности вещества вносит каждое такое взаимодействие.
Таблица 14. Связывание 3Н-спиперона с Д2-дофаминовыми и С2-серотониновыми рецепторами в мозге крысы [Seeman, 1980]

* HCC — места неспецифического связывания. ** В скобках указаны величины Кд, нМ.

Таблица 15. Связь между блокадой м-холинорецепторов мозга и частотой побочных экстрапирамидных эффектов нейролептиков [Snyder et al., 1974]

Примечание. Оценка «1» соответствует наибольшей выраженности побочных эффектов нейролептиков.
* Частота побочных эффектов от 5 до 1, баллы.

 
И все же, несмотря на кажущуюся явность и бесспорную перспективность такого подхода, многое в эффектах психотропных препаратов из группы нейролептиков трудно объяснить только их влиянием на определенные типы рецепторов. Клинические и экспериментальные наблюдения свидетельствуют о многоплановости, многоступенчатости действия нейролептиков на функции мозга. Можно с уверенностью сказать, что и на молекулярном уровне фармакологическим эффектам нейролептиков соответствует не одно, а цепь связанных между собой событий. В этой цепи блокада специальных Д2-дофаминовых рецепторов является важным, может быть главным, но не единственным механизмом действия антипсихотических препаратов. Вот лишь некоторые из уже известных фактов действия нейролептиков на процессы в мозге, которые могут участвовать в опосредовании антипсихотических и других эффектов препаратов:

1. блокада пресинаптических ауторецепторов и таким образом влияние на синтез и высвобождение дофамина- 2) влияние на ферменты, участвующие в синтезе дофамина в мозге- 3) изменение в процессе хронического применения нейролептиков числа рецепторов, с которыми они взаимодействуют, что приводит к изменению чувствительности мозга к агонистам и антагонистам, к модификации их влияния на нейроны- 4) блокада входа Са2+ в пресинаптическое нервное окончание и связанная с этим блокада выброса медиатора, что ведет к сдвигам в его синтезе- 5) воздействие в высоких концентрациях на структуру мембраны и тем самым на высвобождение, обратный захват, синтез медиатора.

Каждый из перечисленных эффектов открывает целую цепь новых явлений, которые меняют функциональное состояние мозга и его реакцию на лекарственное воздействие. Задача ближайшего будущего состоит в уяснении связи между различными эффектами нейролептиков на молекулярном уровне, между их влиянием на разные типы рецепторов и систем, а также той роли, которую они играют в опосредовании основного, лечебного, и побочного действия этой группы веществ. Выяснение этих моментов позволит с большей точностью определять спектр активности не только всей группы в целом, по и каждого препарата в отдельности, а на этой основе прогнозировать его действие в эксперименте и клинике.