Механизмы действия психотомиметиков - фармакологическая регуляция психических процессов

Исследование механизмов действия психотомиметических средств вызывало особый интерес: это позволяло надеяться на возможность использования полученных данных для раскрытия биологического субстрата психозов, в том числе шизофрении. Недаром сведения, добытые при изучении эффектов галлюциногенов, последовательно положены в основу адреналиновой, серотониновой, дофаминовой теорий шизофрении.
В 50-х годах на основе изучения действия мескалина, его сходства по химической структуре с адреналином была сформулирована гипотеза о роли адреналина и его метаболитов в патогенезе шизофрении. Предполагалось, что при шизофрении нарушается метаболизм адреналина с образованием мескалиноподобного вещества. Было выявлено, что продукты метаболизма адреналина, адренохром — обладают психотомиметическими свойствами, а в спинномозговой жидкости больных шизофренией обнаруживалось повышенное содержание адренохрома [Столяров, 1964- Мильштейн, Спивак, 1971- Анохина, 1975].
С другой стороны, большая часть активных галлюциногенов влияет на серотонинергическую систему, а многие из них близки по структуре к серотонину и являются производными индола (ЛСД, псилоцибин, буфотенин, гармин и пр.). Известное серотониноблокирующее действие этих препаратов позволило предположить, что в основе их эффектов, как и в развитии психозов, лежит дефицит серотонина в мозге. Недостаточность системы серотонина в одном случае могла создаваться действием препаратов, а в другом — дефектом синтеза нейромедиатора [Пидевич, 1977- Aghajanian, 1972- Brawley, Duffield, 1972].
Адреналиновая и серотониновая теории шизофрении в последние Десятилетия в значительной степени уступили место дофаминовой концепции. Стимулом для этого явилось открытие самостоятельной медиаторной роли дофамина, а также блокирующего действия антипсихотических средств на дофаминовые рецепторы. Специальные исследования показали, что психотомиметические средства способствуют накоплению дофамина, повышению чувствительности к нему рецепторов [Brawley, Duffield, 1972- Burt et al., 1976- Smythies, 1978- Seeman, 1980, 1982].
Изучено связывание меченных тритием психотомиметиков с дофаминовыми рецепторами мозга. Показано, что они связываются с Д2-дофаминовымн рецепторами в довольно низких концентрациях (табл. 20).
Таблица 20. Константы связывания психотомиметиков и родственных соединений с Д2-дофаминовым рецептором *

* Данные по константам ингибирования и для вычисления lgК получены в работах Burt с соавт. [1976] и Hyttel [1980].
Высокая, однако далеко не одинаковая степень сродства психотомиметических средств к дофаминовым рецепторам, позволяет считать, что это важный, но не единственный механизм их действия.
Помимо этого, в мозге обнаружены специфические места связывания для ЛСД и психотомиметиков — производных фенилалкиламина. На основе исследования связывания меченых психотомиметиков с мембранами мозга предложены молекулярные модели рецептора для ЛСД и некоторых других препаратов с галлюциногенными свойствами [DiPaolo, 1978- Smytliies, 1978].
Подводя итог достаточно краткому обзору прогресса в области исследования механизмов действия препаратов, воздействующих на ЦНС, следует еще раз подчеркнуть особенно пристальное внимание в последние годы к уточнению всех деталей взаимодействия препаратов с медиаторными системами, рецепторами медиаторов, а также к выявлению рецепторов и мест специфического связывания каждой группы фармакологических агентов в мозге.