Механизмы действия транквилизаторов - фармакологическая регуляция психических процессов
Механизмы действия транквилизаторов также длительное время оставались невыясненными. В 50—60-х годах с введением в практику первых препаратов этой группы удавалось создать лишь весьма обобщенное представление о морфологическом субстрате психотропного действия транквилизаторов. Основным местом приложения действия транквилизаторов считали лимбические образования мозга. Это вытекало из спектра активности препаратов данной группы, чье коррелирующее влияние направлено избирательно на эмоциональные нарушения невротического характера. Регулирующая роль лимбических областей в отношении эмоциональных реакций естественно указывала на возможную связь эффектов транквилизаторов с влиянием на данные структуры мозга.
Электрофизиологические исследования, изучение спонтанной биоэлектрической активности вызванных потенциалов, нейронной активности подтверждали преимущественную реакцию лимбических
образований на введение транквилизаторов [Темков, Киров, 1971- Закусов, 1973]. Естественно было стремление исследователей выяснить более тонкие механизмы действия транквилизаторов. Однако длительное время все усилия оставались безуспешными, не удавалось обнаружить сколько-нибудь значимого действия препаратов анксиолитического профиля на медиаторные системы мозга — норадренергическую, серотонинергическую, холинергическую, на рецепторы этих медиаторов, ферменты, мембраны. Во всех экспериментах эти препараты оказывались неактивными или проявляли слабую активность.
Положение изменилось в 70-е годы, когда определенный успех был достигнут при подробном исследовании транквилизаторов — производных 1,4-бензодиазепина и ГАМК как сравнительно нового и менее изученного медиатора в мозге. Именно исследование взаимодействий бензодиазепинов с ГАМК-ергической системой положило начало раскрытию молекулярных механизмов действия транквилизаторов, которое еще нельзя считать завершенным.
Было выяснено, что транквилизаторы бензодиазепины потенцируют эффекты ГАМК и подавляют действие различных антагонистов ГАМК (бикукуллина, пикротоксина, тиосемикарбазидов). Однако оставалось неясным, на какое звено в системе ГАМК влияют транквилизаторы. Высказывалось предположение об их преимущественном воздействии на пресинаптические рецепторы и стимуляции выброса ГАМК- находили влияние на постсинаптические рецепторы в ГАМК-ергических нейронах, результатом которого было повышение чувствительности этих рецепторов к ГАМК- обнаруживали способность бензодиазепинов конкурентно ингибировать действие ГАМК-модулина, белка, уменьшающего сродство ГАМК к рецептору [Сытинский, 1977- Бунатян 1976- Gosta, 1979, 1980].
Важным событием в исследовании молекулярных основ действия транквилизаторов стало открытие и подробное изучение бензодиазепиновых рецепторов. В 1977 г. Braestrup и соавт., а также Mohler, Okada описали наличие в мозге мест связывания бензодиазепинов с высокой степенью сродства с ним. С тех пор рецепторы бензодиазепинов вызывают неизменный интерес исследователей, а накопленный фактический материал делает все более реальной расшифровку механизмов действия транквилизаторов, а также механизмов развития тревоги и путей ее преодоления.
Специфические места связывания 2Н-диазепама обнаружены почти у всех видов позвоночных [Braestrup et al., 1977]. Обнаружено, что бензодиазепиновый рецептор расположен в области синапса. Все известные нейромедиаторы, включая ГАМК, не конкурируют с 3Н-диазепамом за эти места связывания. При этом связывание меченого диазепама зависит от pH среды, чувствительно к анионам и катионам. Прогревание мембран при 60°, обработка мембран трипсином, фосфолипазой А, хемотрипсином, нейроаминидазой приводят к потере специфического связывания.
Специальные исследования позволяют считать, что бензодиазепиновый рецептор — это надмолекулярный комплекс с молекулярной массой около 200 000, в состав которого входит одна или несколько субъединиц, ответственных за связывание бензодиазепинов.
Подробно изучено распределение бензодиазепиновых рецепторов в мозге [Johnson et al., 1980- Tolbert, 1980- Muller, 1981- Snyder, 1981].
Показано, что наибольшее количество этих рецепторов имеется в лимбической системе и мозжечке, затылочной, лобной, височной коре- мало бензодиазепиновых рецепторов в мозолистом теле, зубчатом ядре. Важно, что распределение мест связывания бензодиазепинов в мозге не совсем совпадает с распределением рецепторов ГАМК, ацетилхолина, серотонина. Высокое содержание рецепторов бензодиазепинов в гиппокампе, возможно, обеспечивает их анксиолитическую активность, в коре — противосудорожные свойства, в таламусе — седативные. Они могут быть локализованы как в глиальных элементах, так и в нейронах ЦНС. Обнаружены бензодиазепиновые рецепторы в сетчатке глаза, в легких и почках. Роль периферических рецепторов пока не ясна.
Открытие бензодиазепиновых рецепторов потребовало решения ряда вопросов для выяснения особенностей их функционирования, связей с медиаторными системами мозга. Прежде всего требует выяснения вопрос о наличии эндогенных лигандов для этой популяции рецепторов, необходимо также уточнить взаимоотношения с системой ГАМК и хлорными каналами.
До сих пор остается не совсем выясненным, какие эндогенные лиганды имеются для бензодиазепиновых рецепторов. Обсуждалась возможность выполнения этой роли никотинамидом, инозином, гипоксаптином, бета-карболинами, некоторыми полипептидами [Costa et al., 1975- Cosla, Guidotti, 1979- Marangos et al., 1979- Tolbert, 1980- Borbe, Wollert, 1981- Idee, 1982].
Эндогенные лиганды бензодиазепиновых рецепторов должны удовлетворять следующим критериям: 1) встречаться в областях головного мозга, обладающих данными рецепторами- 2) конкурентно ингибировать связывание бензодиазепинов- 3) присутствовать in vivo в концентрациях, соответствующих связывающей способности рецепторов- 4) воспроизводить биохимические и нейрофизиологические эффекты бензодиазепинов- 5) при введении животным оказывать фармакологические, поведенческие эффекты, сходные с действием бензодиазепинов- 6) подвергаться метаболическим превращениям, накапливаться и высвобождаться нервной тканью.
Предложенные вначале на роль эндогенных лигандов тромбоксан А2, никотинамид, кортикотропин были затем отвергнуты как не отвечающие перечисленным требованиям [Idee, 1982]. Наибольшее Признание исследователей получили две гипотезы — пуриновая, согласно которой роль эндогенных лигандов могут играть пурины (инозин, гипоксантин,) и бета-карболиновая, отводящая эту функцию в-карболинам (гармину, гармалину, норгарману, гарману и др.). При этом следует отметить, что пурины обладают низким сродством к рецепторам бензодиазепинов, а в-карболины — высоким.
Необходимо также отметить, что в-карболины, обладающие высоким сродством к бензодиазепиновому рецептору, имеют неодно-
значные фармакологические свойства. Бета-Карболины хорошо известны благодаря присутствию в ряде растений, экстракты которых с давних времен применялись как психотомиметические и эйфоризирующие средства в странах Африки, Средиземноморья, Южной и Центральной Америки. К этой группе веществ относят и такие известные алкалоиды, как резерпин, йохимбин.
В 50-годах бета-карболины обратили на себя внимание в связи с «теорией метилирования» и гипотезой об участии метилированных дериватов серотонина и триптамина в патогенезе шизофрении [Osmond, Smithies, 1952]. При этом было показано, что дериваты серотонина, в том числе бета-карболины (гармин, гарман, гармалин и др.), способны индуцировать психотические нарушения, напоминающие шизофрению.
Еще Halpern [1930] описывала эффекты гармина в эксперименте на себе. После инъекции 20 мг гармина она, будучи по характеру спокойным, миролюбивым человеком, стала агрессивной, вступила на улице в драку с мужчиной. Другие отмечали способность бета-карболинов индуцировать эйфорию, головокружение, тошноту, атаксию, что сближало их с алкоголем.
Длительное время бета-карболины не обнаруживались в организме человека и животных, несмотря на постоянные усилия исследователей. Только в 60-х годах удалось выявить эти соединения в моче и центральной нервной системе животных и человека, а затем в мозге, тромбоцитах, надпочечниках [Mclsaak, 1961- Rommelspacher et al., 1981].
Данные о фармакологических и биохимических эффектах бета-карболинов носят не совсем однозначный характер. Показано, что они вызывают возбуждение, стимулируют центральную нервную систему. иногда имитируют эффекты этанола. Возможно, что явления острого алкогольного опьянения, проявления синдрома абстиненции и клинические симптомы алкогольного делирия связаны с образованием в организме карболинов, и в частности гармана. Имеется сходство в биохимических эффектах бета-карболинов и некоторых трициклических антидепрессантов- первые в концентрации 1.0-7 М нодавляют высвобождение и обратный захват серотонина, влияя на мембрану пресинаптического волокна. бета-карболины обладают и дофаминомиметическими свойствами.
Особый интерес вызывают эффекты взаимодействия бета-карболинов с бензодиазениновыми рецепторами. Это взаимодействие сказывается в антагонизме бета-карболинов и бензодиазепинов по ряду тестов. Синтез ряда бета-карболинов и изучение особенностей их воздействия на специфическое связывание 3Н-флунптразепама с мембранами мозга обнаружили хорошую корреляцию между сродством препаратов к бензодиазепиновым рецепторам, их судорожным действием и влиянием на мышечный тонус.
Препараты, обнаружившие наибольшее сродство к бензодиазепиновому рецептору, оказались и наиболее активными судорожными агентами, например гарман.
В то же время такой корреляции не выявлено между связыванием бета-карболинов с рецепторами бензодиазепинов и их влиянием па аффективные реакции, например, в тестах «конфликтной ситуации». Также не удается проследить четкой связи между сродством бета-карболинов к рецепторам и их влиянием на двигательную активность животных. Таким образом, p-карболины обнаруживают антагонизм по отношению к противосудорожному и миорелаксантному действию бензодиазепинов. но не к их анксиолитическому и седативному действию. Это дает основания считать, что в обеспечении анксиолитических и седативных эффектов бензодиазепинов участвует несколько механизмов, в том числе серотонин- и дофаминергические.
В то же время описаны p-карболины, которые, вступая во взаимодействие с бензодиазепиновыми рецепторами, индуцируют развитие аффективных реакций страха, тревоги. К таким препаратам относится этиловый эфир р-карболин-3-карбоксиловой кислоты, характеризующийся высоким сродством к данным рецепторам и антагонизмом с основными эффектами диазепама [Ninan et al., 1982].
Интересно, что это вещество оказывает различное влияние па центральную нервную систему разных видов животных. У грызунов препарат не вызывает каких-либо существенных изменений поведения и физиологических функций. В то же время у приматов введение небольших доз вещества индуцирует состояние страха, тревоги с их физиологическими коррелятами — учащенным сердцебиением, повышенным артериальным давлением, повышением содержания кортизона и катехоламинов в крови. Введение этилового эфира бета-карболин-3-карбоксиловой кислоты обезьянам создает адекватную модель тревоги, которая отражает все проявления этого синдрома у человека. Эффекты данного вещества снимаются антагонистом бензодиазепиновых рецепторов — Rol5-1788. Анализируя полученные данные, Ninan и соавторы приходят к выводу о наличии в рецепторе нескольких субсайтов, или функциональных участков, которые независимо распознают агонистов, антагонистов и таких «активных» антагонистов, которым оказался этиловый эфир бета-карболин-3-карбоксиловой кислоты.
Благодаря наличию разных мест узнавания агонистов и антатнистов БДр может участвовать как в индукции, так и в блока (с реакций тревоги. Важно также, что бензодиазепиновый рецептор опосредует не только аффективный компонент тревоги, но и физиологические проявления этого синдрома.
Полученные таким образом данные позволяют считать, что известные к настоящему времени бета-карболиты, проявляя высокое сродство к бензодиазепиновым рецепторам, обладают свойствами антагонистов. Их действие в большинстве случаев противоположно эффектам транквилизаторов. Они оказывают не анксиолитическое и седативное влияние на экспериментальных животных и человека, а своеобразное стимулирующее. Последнее иногда проявляется в развитии тревоги, страха, в других случаях — возбуждения, агрессии, в третьих — появлении эйфории, атаксии, тошноты, напоминающих картину острого алкогольного опьянения, в четвертых — индуцируют развитие судорожного синдрома. Не исключено поэтому, что разные бета-карболины способны опосредовать различные типы стимулирующего действия на центральную нервную систему. Подтверждение этих фактов в дальнейших экспериментальных исследованиях может дать основание для уточнения функциональной роли бензодиазепиновых рецепторов в центральной нервной системе.
Другие химические соединения, предполагавшиеся на роль эндогенных лигандов, напротив, проявляют некоторый синергизм с бензодиазепинами. В некоторых специальных экспериментальных тестах они обнаруживают седативные, а неполитические или противосудорожные свойства. Правда, у большинства исследованных веществ эти качества выражены крайне слабо- у некоторых они проявляются лишь в очень высоких дозах и отсутствуют в случае применения средних и малых доз. Именно так обстоит дело с другими вероятными эндогенными лигандами — пуринами. Инозин и гипоксантин конкурентно блокируют связывание бензодиазепинов. однако они проявляют слабые транквилизирующие свойства и только в высоких дозах. Никотинамид и его метаболит также блокируют специфическое связывание бензодиазепинов, но и у них отмечается появление седативных и транквилизирующих свойств лишь в достаточно высоких дозировках. Обнаружены и другие вещества, которые могут играть роль эндогенных лигандов бензодиазепиновых рецепторов, но и они не удовлетворяют всем требованиям, не обладая ожидаемым типом фармакологической активности. По существу, вопрос об эндогенных лигандах остается пока открытым. Он еще больше усложнился в связи с обнаружением гетерогенности бензодиазепиновых рецепторов.
Места связывания бензодиазепинов на периферии (в почках, сердце, печени, легких, тромбоцитах и пр.) имеют иные лиганды, чем бензодиазепиновые рецепторы мозга. При этом диазепам, клоназепам выявляют слабое сродство к периферическим бензодиазепиновый рецепторам, в то время как препараты Ro5-4864, РК 11195, неактивные в мозге, оказываются высокоактивными ингибиторами связывания бензодиазепинов в периферических органах [Le Fur et al., 1983] -
Интересно, что места связывания Бо5-4864 (неактивный дериват бензодиазепинов) и РК 11195 (1-(2-хлорфенил-н-метил-К-(1-метилпропил) -3-изохинолинкарбоксамид) обнаружены не только на периферии, но и в мозге, что свидетельствует о еще большей гетерогенности бензодиазепиновых рецепторов и необходимости дальнейшего уточнения их физиологической роли и фармакологической регуляции.
Несколько более полно исследованы взаимоотношения бензодиазепиновых рецепторов и системы ГАМК. Следующие наблюдения с самою начала указывали на тесную связь между эффектами бензодиазепинов и ГАМК: 1) бензодиазепины являются активными блокаторами судорог, вызванных частичным ингибированием ГАМК;
- они подавляют эффекты антагонистов ГАМК- 3) потенцируют опосредованное ГАМК пресинаптическое ингибирование в спинном мозге- 4) индуцируют увеличение цГМФ в мозжечке, которое вызывается угнетением ГАМКергической медиации в этом отделе мозга.
Все дальнейшие исследования подтверждают и уточняют особенности взаимодействия бензодиаземинов и ГАМК. Хотя препараты этой группы обладают постсинаптическим действием на систему ГАМК, неоднократно было показано, что они прямо не стимулируют ГАМК-рецепторы. Они действуют как агонисты ГАМК только в том случае, когда присутствует ГАМК и оказывает свое медиаторное действие. Было также обнаружено, что ГАМК, ее агонисты и антагонисты не конкурируют с бензодиазепинами за места связывания. Все это дало основания считать, что у ГАМК и бензодиазе-пинов разные места связывания, а бензодиазепины могут усиливать влияние ГАМК на постсинаптические рецепторы двумя путями: а) аллостерическим усилением сродства ГАМК к рецепторам- б) кооперативным совместно с ГАМК влиянием на ионофоры, а именно на хлорный канал [Unnerstall et al., 1981- Gayral et al., 1982- Lo et al., 1982- Meiners, Salama, 1982- Study, Barker, 1982].
Далее был выделен из синаптических мембран термостабильный белок, который конкурентно ингибировал связывание бензодиазепинов. В связи с этим было высказано предположение, что ГАМК- синапс имеет несколько важных звеньев: а) хлорный канал- б) место связывания ГАМК, контролирующее хлорный канал- в) место связывания бензодиазепина, контролирующее связывание ГАМК- г) белок-модулятор.
Одновременно предлагалась определенная схема действия бензодиазепинов. В покое рецепторы ГАМК и бензодиазепинов не заняты, а хлорный канал закрыт- рецептор бензодиазепинов занят белком-модулятором. Когда бензодиазепин или эндогенный лиганд связываются с рецептором, происходит смещение белка-модулятора, при этом открывается рецептор ГАМК- молекула ГАМК связывается со своим рецептором и открывает хлорный канал. В отсутствие ГАМК эта цепочка завершается на первой стадии.
Несколько иное представление о связи рецепторов бензодиазепинов и ГАМК сформулировал Snyder [1981]. Согласно этой гипотезе,
ГАМК-рецептор — это супрамолекулярная структура с двумя распознающими местами, одно из которых связывается с ГАМК, а другое — с бензодиазепинами, хлорный канал находится как бы между ними. Развитие тревоги связано с гипервозбудимостью некоторых нервных путей и скоростью распространения возбуждения. В отсутствие бензодиазепинов такая гипервозбудимость по принципу «обратного сигнала» приводит к высвобождению ГАМК- ГАМК поступает в синапс, открывает хлорный канал, наступает ослабление тревоги. При введении бензодиазепина он связывается со вторым местом в ГАМК-рецепторе, что приводит к еще большему раскрытию хлорного канала и усилению угнетающего эффекта в нейроне. Длительное применение бензодиазепинов ведет к уменьшению синтеза и высвобождения ГАМК, что вторично сопровождается ослаблением эффекта препаратов, развитием толерантности. Отмена бензодиазепинов приводит к усилению гипервозбудимости, что в клинике иногда расценивается как «синдром отмены».
Сходные представления о взаимодействии мест связывания бензодиазепинов с рецепторами ГАМК развивают и другие авторы. Так, А. Я. Корнеев и соавт. [1982] предлагают следующую схему функционирования этого комплекса. Бензодиазепиновый рецептор — это надмолекулярный комплекс, расположенный в постсинаптической мембране, содержит место связывания для бензодиазепина и одновременно участок, который в случае присоединения бензодиазепина к рецептору может конкурировать с ГАМК-модулином за соответствующее место в ГАМК-рецепторном комплексе. В отсутствие бензодиазепина рецептор неактивен, и ГАМК-модулин блокирует связывание ГАМК со своим рецептором. После присоединения бензодиазепина к рецептору этот комплекс вытесняет ГАМК-модулин, открывает высокоаффинные места связывания ГАМК и таким образом индуцирует связывание ГАМК с рецептором.
Это положение о двух местах связывания в комплексе ГАМК- ионофор-БД продолжает развиваться и в последующих исследованиях. В настоящее время признается возможность существования нескольких вариантов таких комплексов с ГАМК-А- и ГАМК-В-рецепторами. В этих комплексах обнаружены независимые, но взаимодействующие места связывания для ГАМК, бензодиазепина, пикротоксина (и близких к нему конвульсантов), отдельно для анионов и катионов [Squires, Saederup, 1982]. Места связывания катионов могут иметь непосредственное отношение к ионным каналам для Na+ и Са2+.
Помимо разделения комплексов ГАМК-ионофор-БД в зависимости от характеристики мест связывания, описаны и разные типы рецепторов для бензодиазепинов (Ehlet et al., 1981- Lo et al., 1982- Volicer, Biagioni, 1982- De Freudis, 1983]. Так, различаются рецепторы по особенностям связывания с бета-карболинами и триазол- пиридазином, а также по степени их солюбилизации: тип I плохо солюбилизируется и обнаруживается преимущественно в мозжечке и стриатуме- тип II легко солюбилизируется и обнаруживается в гиппокампе. Оба типа рецепторов обнаруживают высокое сродство к бензодиазепамам. Выделяются рецепторы и по степени сродства к бензодиазепинам: 1) со сверх высоким, 2) высоким и 3) низким сродством. А. Я. Корнеев с соавт. [1982] на основе изучения связывания Н -диазепама приходят к выводу о наличии в коре головного мозга крысы мест специфического связывания для этого препарата одного типа с Кд 5,7 нмоль и BMMic 404 фмоль на 1 г ткани. Многократная отмывка мембран дистиллированной водой последовательно приводит к повышению данного показателя Кд и к уменьшению мест специфического связывания 3Н-флунитразепама с мембранами коры головного мозга. Авторы считают, что в мозге имеется конкурентный ингибитор мест специфического связывания бензодиазепинов.
Исследуя особенности связывания 3Н-диазепама и 3Н-флунитразепама с мембранами мозга, Volicer, Biagioni [1982] описали два участка связывания бензодиазепинов, которые по-разному представлены в различных областях мозга. Аффипитет 3Н-флунитразепама существенно выше, чем 3Н-диазепама в коре головного мозга, мозжечке и гиппокампе.
Некоторые авторы считают возможным наличие не двух, а четырех типов бензодиазепиновых рецепторов в мозге. Они различаются по особенностям взаимодействия с агонистами, антагонистами, ГАМК и ионом хлора [Fujimoto et al., 1982]. I тип рецепторов опосредует эффекты диазепама, II тип — оксазепама, лоразепама, инозина и триазолпиридазина, III тип — гармана, гармина, гармалина, этил-р-карболин-3-карбоксилата, 4 тип — никотинамида и коразола. Рецепторы IV типа авторы относят к неактивным. Разные типы бензодиазепиновых рецепторов образуют различные связи с ГАМК и хлорным каналом.
Наряду с точкой зрения о гетерогенности бензодиазепиновых рецепторов существует и гипотеза об одном рецепторе [Gee, Yamamuга, 1982]. Изучая два типа бензодиазепиновых рецепторов, различающихся по сродству к бета-карболинам и триазолпиридазинам, авторы обнаружили, что различия существуют лишь в опытах при 0°, а при 37° выявляется только один тип рецептора.
Обсуждается также возможность существования двух типов рецепторов ГАМК — связанных и не связанных с бензодиазепиновыми рецепторами. Описаны ГАМКА-рецепторы, бикукуллинчувствительные и кальций независимые- ГАМКБ-рецепторы — кальций зависимые и бикукуллинчувствительные. При этом многие фармакологические эффекты агонистов обоих типов рецепторов совпадают, в том числе седативные, антиагрессивные, анальгетические, антигипоксические. Однако в противоположность мусцимолу агонисты ГАМКв-рецепторов не обладают противосудорожным действием.
Интересно, что барбитураты через пикротоксинзависимый механизм увеличивают специфическое связывание бензодиазепинов. В то же время имеется определенная связь между способностью барбитуратов увеличивать специфическое связывание ГАМК, бензодиазепинов и их седативной и наркотической активностью. На этой основе предполагается возможность существования комплекса скорое опосредуют их воздействие на аппетит, чем на поведение и психические функции. Требует выяснения вопрос о расположении мест связывания амфетамина в пресинаптической или на постсинаптической мембране, участии в модуляции высвобождения или обратного захвата медиаторов по аналогии с действием трициклических антидепрессантов имипрамина и дезипрамина.
Исследование действия различных по химической структуре препаратов — фенилэтиламинов — на специфическое связывание амфетамина с мембранами мозга подтверждает наличие двух типов мест связывании этой группы препаратов. Наиболее четко различались препараты по ингибированию связывания амфетамина с низкоаффинными местами в гипоталамусе мозга крыс. Различия становились особенно заметными при использовании сравнительно высоких концентрации амфетаминов. При сравнении эффектов четырех фенилэтиламинов — метамфетамина, аминоксафена, диэтилпрогаюна, фендиметразина — оказалось, что в концентрации 1-10-7 М эти вещества вызывают примерно одинаковое (около 40%) ингибирование связывания меченого амфетамина. В то же время в концентрации 1•10-7М эти препараты резко отличались: метамфетамин и амииоксафен угнетали связывание амфетамина на 100—105%, диэтилпропион — на 50%, фендиметразин — на 30—40%. Есть основания полагать наличие в мозге не двух, а большего количества мест связывания психостимуляторов группы амфетамина.
Для кофеина и других ксантинов выявлено влияние на фосфодиэстеразу цАМФ, что может способствовать проявлению их некоторых стимулирующих свойств. Однако более важным для осуществления стимулирующего действия кофеина является влияние на рецепторы аденозина.
Р и с. 6. Корреляция между поведенческими эффектами различных фенилэтиламинов и и активностью в смещении 3Н-амфетамиыа в местах специфического связывания с мембранами гипоталамическое области мозга
ЭДа> (мкМ/кг) по анорексигенному действию (А) определена как доза вещества, уменьшающая на 50% поглощение пищи крысами, содержавшимися на голодной диете.
ЭДя по стимулирующему действию (Б) определена как доза препарата, увеличивающая на 50% скорость выполнения условной реакции избегания. Высокий коэффициент корреляции (0,97, Р<0,01) свидетельствует о связи между анорексигенным действием амфетаминов и специфическим связыванием этик препаратов с мембранами мозга 1 Рам1 et al, 1982]
В опытах с мечеными лигандами, например, было показано, что кофеин и теофилин конкурентно ингибируют связывание с мембранами 3Н-диэтилфенилксантина (Кг соответственно равно 114 и 15,6 мкМ) и Н-фенилизопропиладенозина (Кд= = 34,5 и 7,0 мкМ). Интересно, что эти же препараты ингибируют связывание меченого диазепама с бензодиазепиновыми рецепторами мозга, но константы ингибирования при этом существенно выше — 345 и 551 мкМ [Boulenger, 1982]. Не исключено, что своеобразный стимулирующий эффект этих препаратов связан с их взаимодействием как с рецепторами аденозина, так и с рецепторами бензодиазепинов.
